胰腺癌是一種起病隱匿、惡性程度高、預(yù)后差的消化道惡性腫瘤，在我國(guó)其死亡率為惡性腫瘤第6位[1]。目前胰腺癌患者的中位生存期不足1年，5年生存率為8%，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者5年生存率僅為3%[2-3]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)等是診斷胰腺癌及判斷患者預(yù)后常用的血清腫瘤標(biāo)志物[4-5]。現(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要的角色，并與患者的預(yù)后相關(guān)[6-9]。方樂平等[8]報(bào)道，胰腺癌患者的CA19-9水平與C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)水平相關(guān)。本研究回顧性分析94例晚期胰腺癌患者的臨床病例資料，探討不同血清CRP水平的胰腺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)預(yù)后判斷的臨床價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院腫瘤科2009年10月至2017年1月間收治的171例胰腺癌患者的臨床資料。排除病理診斷為非胰腺導(dǎo)管腺癌、腫瘤分期為Ⅰ～Ⅱ期、合并重要臟器功能缺陷或其他部位惡性腫瘤、接受過抗腫瘤治療、體能狀況不佳或無(wú)法接受至少2周期化療及臨床病理資料不完整的患者，最終納入94例晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者。本研究經(jīng)浦南醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象簽署知情同意書。

二、研究方法

記錄患者的臨床病理參數(shù)及抗腫瘤治療前的血清CA19-9、CEA、CA125、CA242、CA724和CRP水平，以各指標(biāo)的正常上限(upper limit of normal,ULN)為界分為正常組及升高組。比較CRP正常組(CRP≤10 mg/L)和升高組(CRP>10 mg/L)患者年齡、性別、腫瘤分期、TNM分期、化療方案及總生存期的差異；CA19-9及CEA水平對(duì)CRP水平正常組和升高組患者總生存期的影響。所有患者均采用電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年1月30日。總生存期定義為自病理確診至死亡或末次隨訪日期之間的時(shí)間段。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以M(P25，P75)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier法繪制不同組別患者的生存曲線并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、血清CRP水平與臨床病理特征的關(guān)系

血清CRP水平正常組與升高組患者間的年齡、性別、腫瘤分期、TNM分期及化療方案的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

二、血清CRP及各腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)患者預(yù)后的影響

血清CRP正常組、升高組患者的中位總生存期分別為14.00(7.25～19.75)、4.00(3.00～8.00)個(gè)月，正常組顯著長(zhǎng)于升高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖1)。腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA升高是影響晚期胰腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(表2)。

三、血清CRP與血清CA19-9、CEA的關(guān)聯(lián)

42例血清CRP水平升高患者中28例(66.7%)CA19-9升高，34例(81.0%)CEA升高；52例CRP正常患者中26例(50.0%)CA19-9升高，35例(67.3%)CEA升高。血清CRP水平升高組與正常組患者的CA19-9、CEA水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.640，P=0.104；χ2=3.622，P=0.137)。

表194例晚期胰腺癌患者血清CRP水平與臨床病理特征的關(guān)系

臨床病理特征CRP正常組(52例)CRP升高組(42例)χ2值P值年齡61.0062.00-0.870[歲,M(P25,P75)](54.00,66.75)(54.00,67.00)性別 男37300.0010.977 女1512腫瘤分期 Ⅲ1361.6540.198 Ⅳ3936原發(fā)灶直徑(cm) 2.0323.6220.163 3.01621 4.03319局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 無(wú)840.7170.538 有4438遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶 無(wú)1361.6540.198 有3936化療方案 含吉西他濱40310.1220.727 無(wú)吉西他濱1211

表2 影響晚期胰腺癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素分析

圖1 血清CRP正常組和升高組患者的生存曲線

四、CRP正常組和升高組血清CA19-9、CEA水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后的價(jià)值

血清CRP正常組中CA19-9水平正常者中位總生存期為17.50個(gè)月(10.00～30.25)，顯著長(zhǎng)于CA19-9升高者的11.50個(gè)月(6.00～17.00)；CEA水平正常者中位總生存期為22.00個(gè)月(13.00～35.00)，顯著長(zhǎng)于CEA升高者的11.00個(gè)月(6.00～17.00)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.050、0.030)。但血清CRP升高組患者的CA19-9、CEA水平正常與否不影響患者的生存期(圖2)。

圖2 血清CRP水平正常(2A、2B)和升高(2C、2D)的晚期胰腺癌患者血清CA19-9、CEA水平正常組與升高組患者的生存曲線比較

雖然循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA和microRNA、外泌體等新興血液生物標(biāo)志物檢測(cè)因其無(wú)創(chuàng)性和低風(fēng)險(xiǎn)性逐漸興起，但其臨床應(yīng)用仍然相對(duì)較少[10]，而血清腫瘤標(biāo)志物仍然是胰腺癌中應(yīng)用最為廣泛的生物標(biāo)志物[11]。

血清CA19-9、CEA水平已被證實(shí)與胰腺癌的病情變化及對(duì)治療的反應(yīng)相關(guān)[4,12]，是目前胰腺癌診斷及預(yù)后判斷中應(yīng)用最為廣泛的2種血清腫瘤標(biāo)志物。近年研究發(fā)現(xiàn)血清CA125水平與胰腺癌的肝轉(zhuǎn)移及手術(shù)獲益相關(guān)[13-14]。血清CA242與CA724也是臨床中常用的與消化道腫瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，但敏感度和特異度并不高。本研究結(jié)果顯示血清CA19-9和CEA水平升高是晚期胰腺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，而血清CA242、CA125、CA724與患者預(yù)后的關(guān)系不明顯，再次證實(shí)血清CA19-9和CEA水平是預(yù)測(cè)胰腺癌患者的預(yù)后重要指標(biāo)。

自1863年Virchow等提出腫瘤可能與炎癥相關(guān)后，兩者的關(guān)系成為了研究的熱點(diǎn)。目前已經(jīng)證實(shí)，炎癥性腸病與結(jié)腸癌有明確關(guān)聯(lián)[15]，慢性胰腺炎與胰腺癌的關(guān)系也基本明確[16]。結(jié)腸癌和胰腺癌患者血清CRP等炎癥相關(guān)指標(biāo)與患者預(yù)后相關(guān)[17-19]。但也有小樣本的研究顯示血清CRP水平與腫瘤患者的預(yù)后并不相關(guān)[20]。此外，近年研究還發(fā)現(xiàn)血清CRP水平可能與血清CA19-9等腫瘤標(biāo)志物的水平相關(guān)[8]。因此，本研究將患者分為血清CRP正常水平組和高水平組，結(jié)果顯示血清CRP正?；颊叩腃A19-9和CEA水平均與預(yù)后明顯相關(guān)；而血清CRP升高患者的CA19-9和CEA對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值明顯下降。因此，在應(yīng)用血清CA19-9和CEA對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行診斷、預(yù)后判斷及病情監(jiān)測(cè)時(shí)應(yīng)綜合考慮血清CRP水平，提高對(duì)病情預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。