山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(030001)

陳裔敏 王晶瑩 韓紅娟 余紅梅△

【提 要】 目的 將疾病病程與其費(fèi)用相結(jié)合,評(píng)價(jià)隨著疾病進(jìn)展,認(rèn)知損害合并抑郁的遠(yuǎn)期疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的變化情況及疾病的發(fā)展結(jié)局。方法 構(gòu)建認(rèn)知損害合并抑郁疾病進(jìn)展的Markov模型,運(yùn)用模型進(jìn)行隊(duì)列模擬分別獲得認(rèn)知損害患者與認(rèn)知損害合并抑郁癥患者的遠(yuǎn)期累計(jì)成本和健康效果,并計(jì)算成本效果比。結(jié)果 與僅認(rèn)知損害組相比,認(rèn)知損害合并抑郁癥組損失了0.1127個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年,且直接醫(yī)療費(fèi)用和直接非醫(yī)療費(fèi)用的成本效果比分別高出了6590元/QALYs和1808元/QALYs。結(jié)論 認(rèn)知損害合并抑郁癥組的疾病發(fā)展結(jié)局及遠(yuǎn)期經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均重于僅認(rèn)知損害組，提示抑郁可能加重認(rèn)知損害的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),加快疾病進(jìn)展速度。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種起病隱匿且呈進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的主要類型之一。其對(duì)老年人健康的危害僅次于心血管疾病、癌癥和腦卒中。近年來(lái)有許多關(guān)于認(rèn)知損害和老年抑郁癥共病的流行病學(xué)、病理生理學(xué)及臨床特征方面的研究,提示在認(rèn)知損害和抑郁癥之間存在共同的病理改變,二者常同時(shí)發(fā)生。Modrego等[1]研究發(fā)現(xiàn),輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment,MCI)合并抑郁癥患者轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)是僅MCI患者的2倍以上。隨著我國(guó)人口老齡化,老年癡呆癥和老年抑郁癥人口將不斷擴(kuò)大,患者家庭和整個(gè)社會(huì)將面對(duì)沉重的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故本研究通過(guò)將疾病病程與其費(fèi)用相結(jié)合,構(gòu)建疾病進(jìn)展的多狀態(tài)Markov模型,并結(jié)合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的效果分析,探討隨著疾病的進(jìn)展,認(rèn)知損害合并抑郁的遠(yuǎn)期疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的變化情況及疾病的發(fā)展結(jié)局,為更好地開展疾病的預(yù)防和控制提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象

本研究以前期項(xiàng)目組篩查出的600名MCI患者為基礎(chǔ),于2010年11月開始每年進(jìn)行2次隨訪[2]。隨訪主要采用調(diào)查問(wèn)卷的方式,其中抑郁癥評(píng)定采用老年抑郁癥量表(geriatric depression scale,GDS)。本研究選取了太原市市區(qū)的9個(gè)社區(qū)于2010年11月、2011年5月、2011年11月、2012年5月的4次隨訪資料。

2.方法

(1)Markov模型基本原理

Markov鏈?zhǔn)且环N隨機(jī)事件序列,不依賴于過(guò)去或?qū)?lái)的取值,而僅與現(xiàn)在的取值有關(guān)。在模型中,不確定的事件被模擬為在每一個(gè)設(shè)定的時(shí)間內(nèi)相互獨(dú)立的Markov狀態(tài)間轉(zhuǎn)移。Markov模型可以根據(jù)各狀態(tài)在一定時(shí)間內(nèi)相互間的轉(zhuǎn)移概率,結(jié)合每個(gè)狀態(tài)上的資源消耗和健康結(jié)果,通過(guò)循環(huán)多次運(yùn)算,估計(jì)出疾病發(fā)生發(fā)展的健康結(jié)局或費(fèi)用消耗。

(2)Markov模型分析參數(shù)

①狀態(tài)劃分與各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

本研究將 AD進(jìn)程劃分為三個(gè)狀態(tài):MCI狀態(tài)、中重度認(rèn)知損害狀態(tài)和AD狀態(tài)。各狀態(tài)判定根據(jù)王煒[3]、張立秀[4]的研究結(jié)果,將MoCA得分19作為MCI與中重度認(rèn)知損害的分界點(diǎn),15作為中重度認(rèn)知損害與AD的分界點(diǎn)。AD進(jìn)程狀態(tài)轉(zhuǎn)化的模型結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 AD進(jìn)程狀態(tài)轉(zhuǎn)化的模型結(jié)構(gòu)

Markov模型假定被研究者從狀態(tài)A轉(zhuǎn)換到狀態(tài)B是依據(jù)概率隨機(jī)發(fā)生的,所以必須要用概率來(lái)描述狀態(tài)轉(zhuǎn)移的可能性大小。將某觀察單位在時(shí)點(diǎn)v處于狀態(tài)i,在后來(lái)的時(shí)點(diǎn)(v+Δv)轉(zhuǎn)移到狀態(tài)j的可能性定義為轉(zhuǎn)移概率:pij(v,v+Δv)。

pij(v,v+Δv)=p{Y(v+Δv)=j|Y(v)=i,H(v)},v,Δv>0

(1)

其中,H(v)={Y(u),0≤u

②成本值、效用值與貼現(xiàn)

本研究考慮患者的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),包括直接醫(yī)療費(fèi)用和直接非醫(yī)療費(fèi)用兩個(gè)部分。效用值是指人們對(duì)不同的健康狀態(tài)的偏好程度,是生命質(zhì)量的量化指標(biāo),常受年齡、教育程度、經(jīng)濟(jì)收入等多種因素的影響。隨著時(shí)間的推移,成本也會(huì)有“打折”,故應(yīng)將未來(lái)的錢換算到現(xiàn)在的價(jià)值。貼現(xiàn)計(jì)算公式為:

P=Fn/(1+r)n

(2)

其中P為當(dāng)前價(jià)值,Fn為將來(lái)的價(jià)值,r為貼現(xiàn)率,n為現(xiàn)在到將來(lái)的年數(shù)。本研究查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),以每年4%的貼現(xiàn)率對(duì)未來(lái)的成本和疾病發(fā)展同時(shí)進(jìn)行貼現(xiàn)。

③循環(huán)周期

整個(gè)研究過(guò)程分成若干相等的時(shí)間間隔,每個(gè)時(shí)間間隔即為一個(gè)循環(huán)周期(Markov circle)。每個(gè)狀態(tài)在每個(gè)循環(huán)周期內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為其他狀態(tài),也可以保持現(xiàn)有狀態(tài)不變。由于阿爾茨海默病是慢性疾病,其結(jié)局的出現(xiàn)需要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間,且考慮到轉(zhuǎn)移概率的影響,故本研究設(shè)置其循環(huán)周期為1年。

(3)統(tǒng)計(jì)分析

采用Epidata 3.0雙錄入建立數(shù)據(jù)庫(kù);利用R(2.14.0)軟件中“msm”軟件包編制相關(guān)程序計(jì)算得到模型所需轉(zhuǎn)移概率;應(yīng)用TreeAge Pro 2011構(gòu)建Markov模型,并對(duì)所建立的Markov模型進(jìn)行隊(duì)列分析、Monte Carlo抽樣模擬,以及敏感性分析。

結(jié) 果

1．基本情況

本研究對(duì)600名年齡≥60周歲的輕度認(rèn)知損害患者已完成4次隨訪。根據(jù)基線抑郁癥篩查情況,將其分為認(rèn)知損害組和認(rèn)知損害合并抑郁癥組。認(rèn)知損害組318人,年齡平均(69±6)歲,男女比例(男性占33%);認(rèn)知損害合并抑郁癥組282人,年齡平均(70±6)歲,男女比例(男性占29%)。

2．模型中主要參數(shù)估計(jì)

基于兩組人群4次隨訪數(shù)據(jù),利用R軟件計(jì)算出一年內(nèi)各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率。通過(guò)采用自編經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問(wèn)卷橫斷面調(diào)查，共獲得168例患者的直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)情況,確定成本參數(shù)。健康效用值參數(shù)參考國(guó)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)[5]。見(jiàn)表1。

表1 Markov模型主要參數(shù)估計(jì)

3．構(gòu)建Markov決策樹模型

根據(jù)以上狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率、成本參數(shù)和健康效用值構(gòu)建認(rèn)知損害組與認(rèn)知損害合并抑郁癥組直接醫(yī)療費(fèi)用、直接非醫(yī)療費(fèi)用情況的Markov決策樹模型,如圖2所示,其中SCI表示中重度認(rèn)知損害。

圖2 認(rèn)知損害組與認(rèn)知損害合并抑郁癥組Markov決策樹模型

4．隊(duì)列分析結(jié)果

經(jīng)過(guò)20個(gè)周期的隊(duì)列模擬,結(jié)果顯示，4%貼現(xiàn)率下,認(rèn)知損害組直接醫(yī)療費(fèi)用、直接非醫(yī)療費(fèi)用和直接費(fèi)用的成本效果比分別為73639元/QALYs、14020元/QALYs和 87659元/QALYs,質(zhì)量調(diào)整生命年為1.5516年;認(rèn)知損害合并抑郁癥組直接醫(yī)療費(fèi)用、非醫(yī)療費(fèi)用和直接費(fèi)用的成本效果比分別為80229元/QALYs、15828元/QALYs和96057元/QALYs,質(zhì)量調(diào)整生命年為1.4389年。兩組質(zhì)量調(diào)整生命年相差0.1127年,隊(duì)列分析顯示兩組在10年以后基本全部進(jìn)展為AD患者。由于隊(duì)列分析法存在一個(gè)潛在假設(shè):成本和效果的估算得到的是一個(gè)無(wú)偏倚的期望值,所以無(wú)法估計(jì)變異性[6]。因此,可將成本和效用值根據(jù)波動(dòng)范圍設(shè)定為均勻分布,結(jié)合Monte Carlo 模擬分析來(lái)估計(jì)變異性[7]。進(jìn)行10000次的模擬抽樣后,結(jié)果顯示兩組的質(zhì)量調(diào)整生命年、直接醫(yī)療費(fèi)用和直接非醫(yī)療費(fèi)用的成本效果比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 隊(duì)列分析結(jié)果與Monte Carlo抽樣模擬結(jié)果

圖3 Markov模型各周期AD狀態(tài)概率的變化趨勢(shì)

5．一元敏感性分析結(jié)果

本研究分別對(duì)MCI和中重度認(rèn)知損害的效用值以及認(rèn)知損害組和認(rèn)知損害合并抑郁癥組各狀態(tài)的直接醫(yī)療費(fèi)用和直接非醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行一元敏感性分析,即僅改變某一變量而保持其他變量不變的情況下,分別對(duì)上述變量進(jìn)行變化分析。效用值敏感度分析范圍采用基線值同時(shí)升高或降低10%,成本的變化范圍采用基線值同時(shí)升高或降低25%為敏感度分析范圍。經(jīng)一元敏感性分析結(jié)果顯示,改變效用值與成本,研究結(jié)論基本未發(fā)生變化，見(jiàn)圖4。

圖4 認(rèn)知損害組和認(rèn)知損害合并抑郁癥組的一元敏感性分析

討 論

老年癡呆癥和老年抑郁癥是嚴(yán)重危害老年人生命健康的兩種精神疾病,其不良轉(zhuǎn)歸對(duì)功能狀態(tài)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的負(fù)面作用有相加效應(yīng)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度來(lái)看,認(rèn)知損害合并抑郁癥組的直接醫(yī)療費(fèi)用和直接非醫(yī)療費(fèi)用的成本效果比均高于僅認(rèn)知損害組,說(shuō)明抑郁可能加重了認(rèn)知損害的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,AD患者的功能狀態(tài)和抑郁癥狀與醫(yī)療保健成本顯著相關(guān),伴有抑郁癥的AD患者的直接醫(yī)療費(fèi)用比沒(méi)有抑郁癥的AD患者高出了3777美元[8],這與本研究結(jié)果基本一致。疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的影響因素有很多,其中包括疾病的嚴(yán)重程度及合并癥。由于合并癥會(huì)促進(jìn)疾病的惡化,因此,抑郁作為AD常見(jiàn)的精神合并癥會(huì)加重認(rèn)知損害,進(jìn)而加重疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外,與AD有關(guān)的合并癥除了會(huì)增加非AD疾病的治療費(fèi)用外,還會(huì)導(dǎo)致與AD有關(guān)的整體成本的上升[9]。

本研究還發(fā)現(xiàn),10年以后兩組患者均進(jìn)展為AD患者,但認(rèn)知損害合并抑郁癥組的進(jìn)展速度要略快于僅認(rèn)知損害組,這可能與兩種疾病存在共同的危險(xiǎn)因素或潛在的神經(jīng)退行性過(guò)程有關(guān)。在伴有抑郁癥的情況下,下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào),腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平降低,而同型半胱氨酸水平升高,導(dǎo)致腦部異常,可能增加對(duì)AD型神經(jīng)變性的易感性[10]。最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明,慢性抑郁癥會(huì)導(dǎo)致額葉、海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì)的加速萎縮,從而加速了MCI進(jìn)展為AD[11]。說(shuō)明抑郁可能加快了疾病的進(jìn)展速度,提示持續(xù)的抑郁癥狀可以較好地對(duì)MCI向AD的進(jìn)展過(guò)程進(jìn)行預(yù)測(cè)。

以往的國(guó)內(nèi)研究[12-13]一般都是單獨(dú)研究AD患者當(dāng)前或某一時(shí)間段的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),沒(méi)有結(jié)合病程探討抑郁是否是AD潛在的危險(xiǎn)因素,另外,也沒(méi)有研究合并抑郁對(duì)患者遠(yuǎn)期經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康效果變化的影響。本研究根據(jù)是否患有抑郁將研究對(duì)象分為認(rèn)知損害組和認(rèn)知損害合并抑郁癥組,通過(guò)構(gòu)建疾病進(jìn)展的多狀態(tài)Markov模型模擬獲得遠(yuǎn)期的累計(jì)成本和健康效果。Markov模型在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)中能進(jìn)行有效的分析,其涉及參數(shù)的準(zhǔn)確性和可及性是影響模型得到正確應(yīng)用的重要因素,尤其是轉(zhuǎn)移概率[14]。此外,將所要分析的疾病病程從原來(lái)的連續(xù)性轉(zhuǎn)換為離散性[15],具有一定的剛性。本研究中轉(zhuǎn)移概率雖然是根據(jù)大樣本隊(duì)列研究數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的,但不足之處在于未考慮其隨時(shí)間的變化,且隨訪次數(shù)較少,可能會(huì)出現(xiàn)偏倚。而且效用值是參考國(guó)外已發(fā)表的文獻(xiàn)綜述,由于人群異質(zhì)性,生命質(zhì)量狀況不同,可能會(huì)影響結(jié)果的估計(jì)。

綜上,抑郁可能加重了認(rèn)知損害的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),加速了疾病進(jìn)展。未來(lái)研究可進(jìn)一步通過(guò)擴(kuò)大樣本量調(diào)查,采用中介效應(yīng)分析,探討認(rèn)知損害與抑郁癥之間可能的中介變量。