張娟 劉麗文 朱曉麗 王博 楊倩利 邵虹 張國慶 左蕾 雷?；?徐磊 李靜 張艷敏 張軍

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常見的遺傳性心血管疾病，發(fā)病率約(1:500)～(1:200)[1-2]，病死率約1.4%～2.2%[3]，是年輕人和運動員猝死的最常見原因之一[4-5]。HCM臨床異質(zhì)性較大，部分患者無明顯臨床癥狀，但也可導(dǎo)致呼吸困難、房顫、反復(fù)發(fā)作暈厥、心衰甚至猝死等嚴重后果[6]。HCM多為常染色體顯性遺傳，遺傳概率為50%[7]。因此，對HCM患者親屬的早期篩查和干預(yù)尤為重要，然而對于未出現(xiàn)左室肥厚的HCM親屬家族形式的篩查和診斷十分困難[8]。目前,基因檢測為判別家族性肥厚型心肌病(family hypertrophic cardiomyopathy，F(xiàn)HCM)親屬是否為突變基因攜帶者以及是否需要長期隨訪提供了一定的參考[9]，而未發(fā)生左室肥厚的肌小節(jié)突變基因攜帶者是否發(fā)病及何時發(fā)病的臨床異質(zhì)性較大。2014年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)在HCM診斷和管理指南中指出遺傳性HCM家系成員的心電圖異常表現(xiàn)早于心肌肥厚的形態(tài)學(xué)改變[10]。本研究旨在通過對HCM肌小節(jié)突變基因攜帶者與正常親屬心電圖多個參數(shù)的比較，探討有意義指標對FHCM肌小節(jié)基因突變攜帶者早期診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月至2017年4月空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院就診的HCM患者的成人親屬中攜帶肌小節(jié)突變基因但無左心室肥厚者60例為基因陽性表型陰性(G+/P-)組。入選標準:① 經(jīng)基因一代驗證后數(shù)據(jù)庫檢索和致病性分析攜帶MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM2、ACTC1這8種肌小節(jié)類蛋白突變的致病性基因；② 超聲心動圖檢查顯示最大左心室壁厚度<13 mm，未達到心肌肥厚診斷標準。排除標準:① 年齡<18歲；② 合并有已明確診斷的冠心病、高血壓、糖尿病患者；③ 有先天性心臟病者；④ 合并有心肌淀粉樣病變及致密化不全者；⑤ 合并有其他系統(tǒng)性疾病者；⑥ 心電圖異常者(持續(xù)性房顫/房撲、房室阻滯或完全性左右束支阻滯及室內(nèi)阻滯、預(yù)激綜合征、有起搏器植入史者)；⑦ 心電圖圖像不清晰。未攜帶突變基因且無左心室肥厚的親屬73例為基因陰性表型陰性(G-/P-)組，并將其作為對照組。兩組年齡、性別匹配。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會審批通過，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)心電圖檢查 應(yīng)用日本光電 ECG-1250P心電圖機，安靜狀態(tài)下行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查(走紙速度25 mm/ms，電壓10 mm/mV)，依據(jù)《臨床心電圖學(xué)》中的相關(guān)標準[11]，測量12導(dǎo)聯(lián)P波時限和振幅、QRS時限、R波振幅、S波振幅、T波振幅、PR間期、QT間期、QTc間期(Bazett公式校正)、QRS電軸等指標，以及異常Q波(Q波間期>40 ms和/或振幅大于同導(dǎo)聯(lián)R波振幅的1/4)、T波低平(在連續(xù)兩個或兩個以上以R波為主導(dǎo)的導(dǎo)聯(lián)中，當T波振幅小于同導(dǎo)聯(lián)R波的1/10時即為T波低平)、T波倒置(連續(xù)兩個或兩個以上導(dǎo)聯(lián)負向T波振幅>0.1 mm)，T波雙向(連續(xù)兩個或兩個以上導(dǎo)聯(lián)T波為先出現(xiàn)正向后出現(xiàn)負向波)、左室高電壓(根據(jù)Sokolow-Lyon 電壓指數(shù)診斷公式:SV1+RV5或RV6≥3.5 mV)、碎裂QRS波(連續(xù)兩個或兩個以上導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn):① QRS間期<120 ms；② 大于一個 R波或R、S波存在多個頓挫或切跡；③ 可伴或不伴Q波的存在；④ 排除完全性或不完全性束支阻滯及室內(nèi)阻滯)等所占比例[12-15]。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本情況

基因陽性表型陰性組(G+/P-組)共60例，其中男23例、女37例，年齡(37±14)歲。經(jīng)基因一代驗證，攜帶肌小節(jié)類蛋白基因主要為MYH7基因 28 例(46.7%)、MYBPC3基因21例(35%)，其他肌小節(jié)基因(TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM2、ACTC1)11 例(18.5%)；基因陰性表型陰性組(G-/P-組)的親屬73例為對照組，其中男43例、女30例，年齡(37±12)歲。兩組的年齡、性別匹配。

2.2 心電圖結(jié)果

由心電圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HCM親屬中G+/P-組Ⅰ、aVR、aVF導(dǎo)聯(lián)QRS時限及V1、V2導(dǎo)聯(lián)R波振幅均顯著大于對照組(G-/P-組)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；V4～V6導(dǎo)聯(lián)R波振幅均小于對照組(G-/P-組)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。T波改變(T波低平、T波倒置、T波雙向)發(fā)生率在兩組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，左室肥厚、異常Q波、碎裂QRS波發(fā)生率兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組的心率、PR間期、QRS電軸、QTc間期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基本臨床資料和心電圖結(jié)果比較

QRS時限(Ⅰ):Ⅰ導(dǎo)聯(lián)的QRS時限；QRS時限(aVR):aVR導(dǎo)聯(lián)的QRS時限；QRS時限(aVF):aVF導(dǎo)聯(lián)的QRS時限；*:根據(jù)Sokolow-Lyon電壓指數(shù)診斷公式(SV1+RV5或RV6≥3.5 mV)評估左室肥厚；fQRS:碎裂QRS波;RA:R波振幅;TA:T波振幅

2.3 受試者工作特征曲線評估心電圖QRS間期和胸導(dǎo)聯(lián)R波振幅對肌小節(jié)突變攜帶者早期診斷的價值

Ⅰ、aVR、aVF導(dǎo)聯(lián)QRS間期診斷G+/P-的AUC為0.625～0.674，敏感性與特異性及最佳截斷值見表2。V1導(dǎo)聯(lián)R波振幅診斷肌小節(jié)突變攜帶者的AUC為0.640。敏感性為69.2%，特異性為53.7%，截斷值為0.29 mV；V2導(dǎo)聯(lián)R波振幅診斷肌小節(jié)突變攜帶者的AUC為0.640，敏感性為46.4%，特異性為75.0%，截斷值為0.71 mV。V4～V6導(dǎo)聯(lián)R波振幅診斷肌小節(jié)突變攜帶者敏感性為3.6%～3.8%，特異性相對較高，約為95.4%～100%，見圖2。

QRS間期(Ⅰ):Ⅰ導(dǎo)聯(lián)的QRS間期；QRS間期(aVR):aVR導(dǎo)聯(lián)的QRS間期；QRS間期(aVF):aVF導(dǎo)聯(lián)的QRS間期

圖2 心電圖指標診斷肌小節(jié)突變基因攜帶者的ROC曲線

3 討論

HCM以非對稱性心肌肥厚，左室容積減小為主要特征。心電圖檢查簡單易行且價格低廉，是目前篩查、診斷和評估心臟病首選的輔助檢查。目前認為HCM患者非對稱性心肌肥厚，心肌細胞排列紊亂、變形，引起左心室除極、復(fù)極向量改變，導(dǎo)致心電活動在室間隔和左心室傳導(dǎo)異常[16-18]。

本研究通過測量心電圖，尋找新的敏感指標并探索可診斷HCM患者的特異指標是否在G+/P-者中也發(fā)生同樣的改變。QRS波反映心室除極的全過程，QRS間期增寬，多見于心肌炎、心肌病、心肌受損等[19]。Michaelides等[20]研究報道，心肌缺血損傷時胞內(nèi)鉀離子的釋放造成局部高鉀，以及通過缺血部位時心肌電傳導(dǎo)速度降低；也有文獻報道與心肌纖維化也有關(guān)，心肌細胞間質(zhì)膠原累積導(dǎo)致傳導(dǎo)延緩[21]，都可引起QRS間期增寬。Cantor等[22]研究發(fā)現(xiàn)對HCM患者進行運動負荷試驗時，QRS間期增寬比ST-T的變化更能精確地預(yù)測HCM患者冠狀動脈異常，進一步證明了QRS間期增寬可反映有關(guān)HCM心肌缺血的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)G+/P-組比對照組Ⅰ、aVR、aVF導(dǎo)聯(lián)QRS間期增寬，說明了G+/P-者雖左室壁厚度尚未達到HCM診斷標準，但在疾病發(fā)展過程中心肌電活動已經(jīng)發(fā)生改變，然而其他導(dǎo)聯(lián)QRS間期與對照組比較沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這一機制尚不明確，能否證實QRS間期增寬對G+/P-者具有明確的早期診斷價值，仍需要進一步的研究與驗證。

R波是QRS波群的一部分，在正常胸導(dǎo)聯(lián)上R波振幅呈遞增趨勢。有研究通過心電向量圖表明:室間隔增厚時可致橫面QRS環(huán)初始朝向右前的間隔向量增大，投影在體表心電圖上，就表現(xiàn)為V1導(dǎo)聯(lián)R波振幅增大，甚至大于V2導(dǎo)聯(lián)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)G+/P-者V1、V2導(dǎo)聯(lián)的R波振幅較正常對照組增大，說明G+/P-者在疾病發(fā)展過程中，有室間隔電壓增高的表現(xiàn)，與之前報道的研究結(jié)果一致[24]。本研究結(jié)果還顯示，V1、V2導(dǎo)聯(lián)R波振幅對基因陽性表型陰性者診斷的敏感性分別為69.2%和46.4%，特異性分別為53.7%和75%，進一步證明了V1、V2導(dǎo)聯(lián)R波振幅對HCM肌小節(jié)突變基因攜帶者的早期診斷具有一定的參考價值。Feldman等[25]研究報道V5、V6導(dǎo)聯(lián)的R波振幅與左室腔大小的變化具有較好的一致相關(guān)性(r=0.81)，本研究發(fā)現(xiàn)G+/P-組V4～V6導(dǎo)聯(lián)的R波振幅較正常對照組減小，說明G+/P-者在早期呈現(xiàn)左室腔變小的趨勢，但敏感性較低(3%)，對HCM肌小節(jié)突變基因攜帶者早期診斷的參考價值有限。

T波代表心室復(fù)極晚期快速復(fù)極的電位變化，有文獻報道T波的改變可由包括心肌病的器質(zhì)性心臟病及其他疾病繼發(fā)引起，由于心內(nèi)膜或心外膜心肌受累損傷造成心肌的復(fù)極異常[26]。T波雙向的機制已被證明與缺血性心臟病、心室肥厚中心內(nèi)膜和心外膜間復(fù)極的離散程度，或是QRS向量與T波向量間心室梯度的改變有關(guān)。T波倒置是由復(fù)極化增大所致，意味著不對稱的左室肥大[13]。本研究發(fā)現(xiàn)T波改變在G+/P-組中比例明顯高于正常對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。我們可認為在HCM未發(fā)生心肌形態(tài)學(xué)改變的早期階段，由于心內(nèi)、外膜復(fù)極化的改變，心電圖上T波出現(xiàn)異常，借助這種異常表現(xiàn)可早期識別與篩查HCM肌小節(jié)突變基因攜帶者。

有研究報道，異常Q波、碎裂QRS波對HCM的診斷具有一定的價值，多數(shù)Q波深而窄，時限<0.04 ms，Q波的出現(xiàn)可能與間隔肥厚及左右心室電位不平衡有關(guān)[27]。碎裂QRS波的出現(xiàn)與心肌纖維化有關(guān)，可以反映心肌缺血，室間隔傳導(dǎo)延遲，對評估HCM患者心臟性猝死的風(fēng)險有一定的價值[28]。而在本研究中異常Q波、碎裂QRS波、左室高電壓的異常在G+/P-者中雖有改變，但與正常對照組相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。目前認為，這可能是由于G+/P-者組織病理學(xué)改變輕微，不足以引起心電圖上這些指標的改變，同樣與本研究的樣本量小、單中心研究的局限性有關(guān)，且本研究中的有意義參數(shù)對G+/P-者的診斷敏感性和特異性不高。而對這些指標改變的研究只是對肌小節(jié)突變基因攜帶者的初步探索和研究，至于其是否對肌小節(jié)攜帶者這類人群有明確的診斷價值，我們將會繼續(xù)隨訪追蹤監(jiān)測，進一步在更大樣本中探索和驗證。