田素青，王俊杰

北京大學第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京1001910

質子治療是當今腫瘤治療的熱點之一，與X射線、γ射線、電子束和快中子相比，質子束在物理學和生物學上具有獨特的優(yōu)勢[1]。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2012年中國新增癌癥病例居世界第1位，在肝、食道、胃和肺等4種惡性腫瘤中，中國新增病例和死亡人數均居世界首位[2]。放射治療作為一種物理療法，與手術和化學藥物治療一起成為目前腫瘤治療的三大主要手段[3]。傳統(tǒng)質子加速器基于射頻（radio frequency，RF）技術，而帶電粒子的激光加速為質子治療提供了另一種可行的技術。自從高功率激光質子加速實驗首次開展以來，激光加速離子實驗及理論研究發(fā)展迅速[4-7]。2016年粒子治療合作組織（Proton Therapy Cooperative Group，PTCOG）的統(tǒng)計數據顯示，在過去的3年里，質子治療中心的數量增加了40%[8]?？梢酝茰y，由于質子的能量沉積特性，它提供了相對于光子在臨床上更有利的劑量分布。本文總結了醫(yī)用小型激光質子加速器的特點和局限性，并展望基于激光質子加速器的新型放射治療設備的未來。

1 質子重離子放療的原理與適應證

激光質子加速器結構緊湊，臺架很小，不含大的磁鐵，激光光子傳輸不需要磁鐵，輻射屏蔽只是局部的，而不像傳統(tǒng)的離子加速器那樣屏蔽整個加速器部分。激光質子加速器的照射系統(tǒng)由激光脈沖壓縮器、離子束發(fā)生室、分離磁體系統(tǒng)和患者治療系統(tǒng)組成，其尺寸與目前使用的X射線直線加速器設備相當。激光質子加速器可以降低質子治療設施的基礎設施成本。

激光質子加速器的光束傳輸系統(tǒng)與傳統(tǒng)的離子加速器有很大不同，與后者不同的是，離子加速將發(fā)生在龍門架，而不是在遠處。盡管帶電粒子如質子和碳離子被磁體彎曲，但激光可以用鏡子反射傳輸，最后聚焦在小型加速器上。激光加速器的另一個關鍵優(yōu)勢是激光可以被自然地結合到傳輸系統(tǒng)中，不涉及大量的磁鐵。在傳統(tǒng)的離子加速器中，200 MeV的質子需要通過135°的磁體彎曲。相比之下，激光加速的質子更接近患者，所以典型的彎曲角度僅僅是10°左右。

激光強度可以變化很快，質子能量的變化也相應較快。因此，激光驅動的調強質子治療（intensitymodulated proton therapy，IMPT）是一種有前景的點掃描方法[9]。激光質子加速器另一個獨特的特征是短脈沖持續(xù)時間，通過打開或關閉激光脈沖可以快速地控制短的質子脈沖，與傳統(tǒng)的離子加速器相比，可以實現極快的脈沖截止和時間結構控制。

X射線、γ射線及重離子的坪區(qū)屬于稀疏電離輻射，損傷以DNA單鏈斷裂為主，比較容易修復[10]；離子Bragg峰區(qū)屬于致密電離輻射，損傷以DNA雙鏈斷裂為主，且呈團簇狀分布，很難修復[11]。由于質子束Bragg峰后劑量迅速跌落，在正常組織中的劑量分布非常低，因而對正常組織的損傷非常小，明顯優(yōu)于目前臨床中應用的各種光子治療設備[12]。

質子重離子放療因具有能級高、穿透性強的特點，其適應證范圍較普通光子治療有了較大幅度的拓寬。質子重離子放療可以應用于各類惡性腫瘤，特別是含大量乏氧細胞的惡性腫瘤[13]。兒童腫瘤一直是質子放療的重要適應證之一，除了能夠減少對正常器官的損傷之外[14]，質子放療還能明顯降低二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生率，有利于兒童腫瘤患者的長期生存與生長發(fā)育[15]。

2 國內外質子重離子治療中心的發(fā)展現狀

目前質子和重離子的腫瘤治療技術已經基本成熟，帶電粒子的激光加速可能為強子治療提供可行的替代技術[16-17]。迄今為止，最大的可測量的激光加速質子能量已被限制在幾十兆電子伏特，這些質子能量可以滲透到人體幾厘米的深度。激光加速質子時可以通過選擇激光照射方向來設置預期方向，能夠實現放射治療的新途徑。激光質子加速器可以容易且快速地改變質子能量，使得使用微小點的精細掃描照射容易實現。

質子照射相對于光子照射能造成更高的相對生 物 學 效 應（relative biological effectiveness，RBE）。Paganetti等[18]統(tǒng)計了大量體外細胞輻照實驗和荷瘤小鼠的質子治療實驗結果，得出質子束的平均RBE在1.2左右。重離子相較于質子而言，RBE更好，特別是在乏氧、異質性高和輻射耐受性高的情況下，具有較好的表現。但是不同重離子束的RBE相差很大，如氦離子的RBE在1.3左右，而碳離子的RBE為2～3[19]。目前常使用兩種生物學模型計算RBE，局部效應模型（local effect model，LEM）與微劑量動力學模型（microdosimetric kinetic model，MKM）。

建造一臺基于激光的質子加速器只需普通加速器造價的1/10左右，而且體積更小。其原理是超高能量的激光脈沖將電子從一個靶原子中擊出，導致電子在靶的背面累積，建立起一個穿過靶子的電場，靶中的質子在電場作用下被加速，從靶中飛出，形成高能量質子束流。新型先進加速器的一種設想是利用強激光來加速電子和離子[20]。2004年英國、美國和法國等國家的科學家通過仔細調節(jié)等離子體的密度和激光的參數，在實驗中得到了100 MeV左右的準單能電子束[21]。該研究證實了通過激光等離子體加速方法得到單能電子束的可能性。由于激光與固體薄膜靶相互作用時產生的質子束具有能量高、方向性好以及轉換效率高的特點，因此成為強場物理的一大研究熱點。飛秒激光可以產生能量達幾十兆電子伏特的質子束，激光加速質子束通常以可測量的發(fā)散角發(fā)射。然而，光束仍然起源于微小的激光焦點，因此橫向發(fā)射度非常小，通常比傳統(tǒng)的離子加速器小一個數量級。因此，用磁鐵或其他方法重新聚焦激光加速質子是可行的。

3 醫(yī)用小型激光質子加速器的研究進展

激光驅動的質子束與淺目標深度相結合的窄點照射對于淺層疾病的準確放療是有效的。目前，由于激光加速質子的能量較低（60～80 MeV），臨床僅適用于皮下幾厘米的腫瘤，如眼部小腫瘤、甲狀腺癌、喉癌、鼻腫瘤、乳腺癌、淺表淋巴結轉移癌、皮膚和皮下組織的腫瘤。

國內外理論和實驗研究表明，采用能量為焦耳量級、脈沖長度為幾十飛秒的高功率脈沖激光器能夠產生有效的超短質子脈沖束流[22-23]。北京大學激光加速團隊在世界上首次提出和證實激光穩(wěn)相加速方法和臨界密度等離子體透鏡技術，解決了激光離子加速中能量低、品質差的關鍵物理問題，理論上可以通過穩(wěn)相加速獲得自聚焦、準單能GeV質子束。結果獲得了最高能量為30 MeV的質子束，并觀察到了58 MeV的質子和60 MeV的碳離子，打破了國際上飛秒激光驅動離子的能量和能峰記錄[24]。

利用激光加速產生的超短質子脈沖束流，國際上已有一些研究小組開展了一系列生物醫(yī)學應用研究[25-28]。2009年，日本率先研究了激光加速器產生的質子對人體腫瘤細胞的生物醫(yī)學效應[21]。也有學者利用20TW脈沖激光與金屬薄膜靶相互作用產生的0.8～2.4 MeV的連續(xù)譜質子輻照活體肺癌A549細胞，結果顯示，DNA雙鍵斷裂，符合細胞經質子輻射后的生物醫(yī)學特征[29]。有研究小組研究了2.25 MeV質子的RBE，結果發(fā)現，激光質子加速器與傳統(tǒng)質子加速器產生的質子流在RBE上沒有顯著的差別[30]。從治療效率上看，小型激光質子加速器有足夠的潛力滿足腫瘤治療的需求[31]。

通過采用圓偏振的超強激光與薄膜靶作用，當靶的厚度小于某臨界值時，該臨界厚度取決于入射激光強度、靶密度和入射激光波長，就會形成穩(wěn)相加速。與靶面鞘層加速機制相比，穩(wěn)相加速產生的質子束具有能量高、效率高、單色性好等優(yōu)點。這為將來的小型激光加速器提供了一種可能的設計方案。目前國內正聯(lián)合攻關，對從實驗室階段的激光加速質子源到醫(yī)用小型激光質子加速器發(fā)展過程中的重要理論問題和關鍵技術擬進行多單位協(xié)同推進，力爭在脈沖質子束信息采集、劑量估算、治療方案制定和療效評估等方面取得突破[24]。2017年3月，北京大學重離子所負責研制的超小型激光質子加速器（CLAPA）前端通過了現場測試，成功獲得能量為3～15 MeV的質子束，并在輻照終端上獲得了能量為3～9 MeV的質子束[32]。這表明，CLAPA可以像常規(guī)加速器一樣穩(wěn)定運行，在國際上首次實現了從激光加速到激光加速器的跨越。

4 醫(yī)用小型激光質子加速器的展望

激光驅動的質子加速器可以方便快速地改變質子能量，從而使得使用微小點的精細掃描照射變得容易實現。目前可用的激光加速質子源可用于治療淺層腫瘤。激光質子加速器與傳統(tǒng)的加速器有著根本性的不同，適用于微小的目標，具有很大的發(fā)展?jié)摿?，將來可以通過一系列創(chuàng)新提高激光質子治療的實用性。