廖伶藝，謝運(yùn)娟，高強(qiáng)

腦卒中是一種急性腦血管障礙，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一[1]。卒中發(fā)生后，20%～30%的成年患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的功能障礙，其中，以運(yùn)動(dòng)功能障礙最為常見[2]。而運(yùn)動(dòng)功能障礙的嚴(yán)重程度與患者的功能活動(dòng)及生活質(zhì)量密切相關(guān)[3]。對(duì)于輕至中度的急性卒中患者，運(yùn)動(dòng)功能初始損傷程度能夠預(yù)測(cè)其3個(gè)月的預(yù)后[4-5]。研究表明，運(yùn)動(dòng)功能初始損傷程度和長(zhǎng)期預(yù)后都取決于皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract，CST)的損傷程度以及其替代運(yùn)動(dòng)纖維束(如，紅核脊髓束和頂蓋脊髓束)的完整性[6-7]。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為一種非侵入性磁共振成像技術(shù)可用于量化卒中后白質(zhì)(white matter，WM)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)損傷[8]。與目前廣泛應(yīng)用的臨床評(píng)分、電生理學(xué)及功能性神經(jīng)影像學(xué)方法相比，DTI可更直接地監(jiān)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的肢體運(yùn)動(dòng)通路——CST。其主要原理為分析腦組織中受布朗運(yùn)動(dòng)影響的粒子的位移，顯示水分子擴(kuò)散的主要方向和程度。水分子在腦組織中的彌散主要受半透膜、細(xì)胞內(nèi)外和血管間隙微結(jié)構(gòu)定向性存在的影響，導(dǎo)致水分子更多沿平行于障礙物的方向運(yùn)動(dòng)，這種彌散的方向性就是各向異性。腦組織中的水分子多是沿平行于WM纖維束的方向彌散，故WM有很高的各向異性，當(dāng)其受損時(shí)會(huì)導(dǎo)致各向異性降低[9]，因此可根據(jù)DTI的檢測(cè)來判斷CST的狀態(tài)。Byblow等[10]的研究表明，在卒中亞急性期，DTI具有分辨運(yùn)動(dòng)功能初始損傷嚴(yán)重的患者是否具有恢復(fù)潛能的價(jià)值；而其他預(yù)測(cè)因素，如梗死體積、年齡、性別、康復(fù)治療劑量、合并癥等，都只具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值[3,5,11]。證據(jù)顯示，DTI在檢測(cè)急性卒中后與瓦勒變性相關(guān)的微觀結(jié)構(gòu)損傷方面有更高的準(zhǔn)確性[12-13]。然而，盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)DTI作為卒中后運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后指標(biāo)的關(guān)注日益提高，但它仍未被列入常規(guī)臨床影像檢查中。本文對(duì)CST完整性與卒中后功能恢復(fù)的DTI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值及對(duì)神經(jīng)康復(fù)的指導(dǎo)作用。

1 卒中后功能恢復(fù)

研究表明，卒中后大腦會(huì)自發(fā)產(chǎn)生神經(jīng)修復(fù)并持續(xù)數(shù)周至數(shù)年[14]。在康復(fù)醫(yī)學(xué)中，運(yùn)動(dòng)、感覺、認(rèn)知等功能恢復(fù)與大腦的可塑性密切相關(guān)并被廣泛認(rèn)可。

卒中會(huì)觸發(fā)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生損傷、炎癥或自發(fā)修復(fù)[15]。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已為卒中誘導(dǎo)的恢復(fù)機(jī)制提供了依據(jù)：卒中會(huì)改變?cè)S多基因的表達(dá)[16]，導(dǎo)致關(guān)鍵生長(zhǎng)因子水平增加[17-18]，促進(jìn)突觸和樹突的生長(zhǎng)[19-20]，促進(jìn)軸突重塑和血管生成[21-22]，并通過介導(dǎo)谷氨酸和γ-氨基丁酸受體亞型改變來增強(qiáng)大腦興奮性[23]。這些改變通常集中在卒中區(qū)域，但并不局限于此；事實(shí)上，單側(cè)腦卒中的自發(fā)性生長(zhǎng)相關(guān)變化在對(duì)側(cè)半球[24]、與損傷區(qū)域相關(guān)的組織及脊髓中都廣泛出現(xiàn)[25-26]。這些自發(fā)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的性質(zhì)和時(shí)間與卒中后前幾周的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)相關(guān)[27]。

與臨床前期研究中采用的直接組織測(cè)量相比，人類卒中后自發(fā)神經(jīng)修復(fù)的研究通常依賴于非侵入性方法。目前最常用的研究方法是經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)[28-29]。而DTI相對(duì)前兩者的優(yōu)越性在于其能準(zhǔn)確地識(shí)別和評(píng)估腦梗死對(duì)皮層下WM纖維束的影響[30]。

2 DTI測(cè)量CST完整性預(yù)測(cè)卒中后功能恢復(fù)

單獨(dú)使用臨床評(píng)分預(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有一定的局限性，尤其是對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能初始損傷嚴(yán)重的患者而言，因此我們需要采用其他方法為患者設(shè)定切合實(shí)際的康復(fù)目標(biāo)[31]。神經(jīng)生物標(biāo)志物的研究無(wú)疑是此中熱點(diǎn)，而最近的1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)現(xiàn)有神經(jīng)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)行了分類總結(jié)，發(fā)現(xiàn)DTI是最為常用的標(biāo)志物，整體證據(jù)質(zhì)量也較為可觀[32]。目前的研究提出了3種主要指標(biāo)來量化卒中相關(guān)的CST損傷：①各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)[10,31,33]；②用纖維束成像法測(cè)量穿過卒中區(qū)域的纖維數(shù)量[34-36]；③測(cè)量卒中區(qū)域與來自健康對(duì)照(年齡和性別匹配)的CST之間的重疊[37-39]。

2.1 FA值 神經(jīng)生理學(xué)和結(jié)構(gòu)成像研究表明，患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)依賴于運(yùn)動(dòng)纖維的完整性，CST損傷的程度與運(yùn)動(dòng)性能及其恢復(fù)密切相關(guān)[10,31,33,40]。事實(shí)上，CST是人體主要的運(yùn)動(dòng)輸出路徑。自主肢體運(yùn)動(dòng)主要源于對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層，其接收來自額葉和頂葉區(qū)域的輸入，在高級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)處理中起重要作用。運(yùn)動(dòng)皮層分為初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)(premotor cortex，PMC)、扣帶回運(yùn)動(dòng)區(qū)(cingulate motor area，CMA)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area，SMA)。CST由來自M1的錐體神經(jīng)元構(gòu)成，并與源于SMA、PMC、軀體感覺皮層和后頂葉皮層的纖維匯聚[41]，穿過放射冠、內(nèi)囊后肢和大腦腳，在延髓水平匯入脊髓。

常規(guī)MRI難以檢測(cè)到與卒中相關(guān)的CST損傷，但在DTI中能夠清楚地反映出來。多數(shù)DTI研究偏向于采用FA值作為量化卒中相關(guān)CST損傷的指標(biāo)[10,33,40,42]。FA是彌散張量的各向異性部分與總彌散張量之比，隨著WM纖維束的增加而增高，也隨著神經(jīng)束的分解、破壞而降低。急性腦梗死會(huì)導(dǎo)致軸突損傷，因而梗死區(qū)FA值較對(duì)側(cè)相同部位會(huì)明顯降低，而隨后健側(cè)半球運(yùn)動(dòng)通路的FA值增高有助于運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[12-13]。張麗華等[43]從內(nèi)囊后肢(the posterior limb of the internal capsule，PLIC)、大腦腳、腦橋3個(gè)層面，測(cè)量了病灶側(cè)CST和健側(cè)相應(yīng)部位的FA，并進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示3個(gè)不同的層面上，病灶側(cè)FA均顯著低于健側(cè)，經(jīng)過8周康復(fù)后，PLIC層面FA提高，且與簡(jiǎn)易手功能檢查(simple test for evaluating hand function)評(píng)分相關(guān)性較強(qiáng)(R=0.67)，可用于評(píng)估腦卒中后CST損傷及其與運(yùn)動(dòng)功能的關(guān)系。陳丹鳳等[44]的研究表明FA值與下肢運(yùn)動(dòng)損傷程度存在關(guān)聯(lián)，可用于評(píng)估腦卒中后皮質(zhì)脊髓束的損傷程度和運(yùn)動(dòng)功能障礙。1年的隨訪結(jié)果顯示，CST的FA值從卒中后3個(gè)月到12個(gè)月均顯著改善，并且與患者的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)密切相關(guān)，臨床評(píng)分對(duì)卒中后功能恢復(fù)的預(yù)測(cè)性為80.4%，F(xiàn)A值能將其提高到84.6%[45]。這些發(fā)現(xiàn)與最近的Meta分析結(jié)果一致，證明了FA是亞急性缺血性卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[40]。而在急性期，由于瓦勒變性需要一定時(shí)間，所以FA值沒有顯著改變[46]。

2.2 彌散張量纖維束成像 近期研究指出，損傷區(qū)域CST的纖維束成像術(shù)也可以預(yù)測(cè)肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。纖維束成像術(shù)基于DTI提供的水在組織中的彌散特性、彌散各向異性的范圍和方向性等信息，用確定性追蹤或概率性追蹤的方法，以三維方式形象地將活體皮層下神經(jīng)纖維束的構(gòu)造和走形完整地重建出來[47]，能直觀顯示纖維束的三維形態(tài)，特別是梗死區(qū)與CST的關(guān)系，對(duì)判斷預(yù)后起到重要作用。高鑫潔等[48]的研究結(jié)果顯示病灶對(duì)CST的直接累及程度與腦卒中運(yùn)動(dòng)功能損害程度密切相關(guān)，彌散張量纖維束成像定量計(jì)算CST損傷值可作為評(píng)估腦卒中患者上肢，尤其是手/腕部運(yùn)動(dòng)功能障礙的一個(gè)潛在重要參考指標(biāo)。Bigourdan等[36]的研究也表明，檢測(cè)卒中后24～72h的纖維數(shù)比率可評(píng)估CST完整性，并能獨(dú)立預(yù)測(cè)1年時(shí)的運(yùn)動(dòng)結(jié)局，特別是對(duì)于初始損傷嚴(yán)重的患者。Kim等[49]則使用纖維束成像評(píng)估大腦中動(dòng)脈梗死患者的CST完整性，結(jié)果顯示其能預(yù)測(cè)患者卒中后6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況。這些研究結(jié)果表明，彌散張量纖維束成像對(duì)卒中患者功能恢復(fù)潛力的預(yù)測(cè)極具參考價(jià)值。

2.3 健康對(duì)照CST重疊 1項(xiàng)雙站點(diǎn)前瞻性隊(duì)列研究用健康對(duì)照受試者構(gòu)建了概率性CST，并在磁共振成像上覆蓋患者的病變圖來計(jì)算加權(quán)CST病變負(fù)荷(weighted CST lesion load，wCST-LL)，對(duì)急性期及3個(gè)月時(shí)的運(yùn)動(dòng)損傷進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果表明wCST-LL是1種可在急性期確定的指標(biāo)，能預(yù)測(cè)卒中后3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)功能結(jié)局[37]。Zhu等[50]的研究也證實(shí)了wCST-LL的有效性，強(qiáng)調(diào)了卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的程度高度依賴于病變與CST的重疊而不是病變大小本身。因此，建立健康對(duì)照庫(kù)，實(shí)現(xiàn)CST病變負(fù)荷的自動(dòng)計(jì)算可作為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙及預(yù)后情況的1個(gè)研究方向。

3 DTI測(cè)量CST完整性監(jiān)測(cè)卒中后康復(fù)治療療效

Song等[42]使用DTI對(duì)接受腦機(jī)接口技術(shù)干預(yù)的卒中患者的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)進(jìn)行跟蹤和預(yù)測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)患側(cè)PLIC有較低擴(kuò)散率和較高FA值與偏癱側(cè)上肢良好的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)相關(guān)。更重要的是，PLIC的DTI指標(biāo)的基線率與干預(yù)后及干預(yù)后1個(gè)月的運(yùn)動(dòng)結(jié)果相關(guān)。經(jīng)胼胝體運(yùn)動(dòng)纖維、患側(cè)CST及其替代纖維束的DTI指標(biāo)可監(jiān)測(cè)慢性卒中患者對(duì)康復(fù)干預(yù)的反應(yīng)：其擴(kuò)散性特征與健康受試者越相似，其功能恢復(fù)的可能性越大[51]。這些發(fā)現(xiàn)與fMRI的檢測(cè)結(jié)果一致，良好的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)與雙側(cè)PMC激活或患側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮層的再激活有關(guān)[52]。

雖然越來越多的證據(jù)支持CST的DTI指標(biāo)與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)，但其與卒中后運(yùn)動(dòng)技能再學(xué)習(xí)的關(guān)系仍不清楚。Borich等[53]的研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后患側(cè)PLIC的FA與慢性卒中患者的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)程度之間存在關(guān)聯(lián)，并且分層多元線性回歸分析顯示年齡、卒中時(shí)間及訓(xùn)練后患側(cè)PLIC的FA與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)變化相關(guān)(R=0.649)。然而，另1項(xiàng)研究結(jié)果卻顯示卒中后患側(cè)CST的完整性與運(yùn)動(dòng)功能密切相關(guān)，但與運(yùn)動(dòng)康復(fù)引起的治療增益無(wú)關(guān)[39]。因此，CST的DTI指標(biāo)是否能夠作為卒中后康復(fù)治療療效的評(píng)估指標(biāo)仍需要進(jìn)一步的探索和研究。

4 研究局限性與展望

目前為止，沒有可以定義卒中相關(guān)CST損傷程度的金標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)量慢性卒中患者CST梗死重疊體積的自動(dòng)化方法可能可作為未來定義CST損傷的潛在指標(biāo)。這為大規(guī)模前瞻性縱向研究開辟了道路，使用DTI評(píng)估CST完整性，或?qū)TI和病變投射相結(jié)合，將增加在臨床實(shí)踐中量化CST卒中相關(guān)損傷的可能性。但是，DTI不能完全確定殘存組織的功能狀態(tài)，患者的神經(jīng)重組和功能恢復(fù)可能最終取決于皮層和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接[7]。其次，雖然DTI能夠識(shí)別WM區(qū)域，實(shí)現(xiàn)WM完整性及纖維連接性的可視化，然而，與基礎(chǔ)組織學(xué)相比，DTI提供的關(guān)于CST的解剖學(xué)信息過于簡(jiǎn)單，且有諸多其他因素(如，生理噪聲和確定性模型相關(guān)誤差)可影響其精度[54]。將DTI與功能性行為測(cè)量(如Fugl-Meyer評(píng)定量表)及fMRI相結(jié)合可能更好地對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙及恢復(fù)潛力進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)。而近期少量小樣本研究也關(guān)注到了DTI衍生的生物標(biāo)志物與功能性運(yùn)動(dòng)恢復(fù)之間的聯(lián)系。總之，DTI作為卒中后運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后指標(biāo)仍存在一定的局限性，如何增加其信度和效度仍是未來研究的重點(diǎn)。DTI檢測(cè)能否作為卒中后運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后指標(biāo)，能否更好地指導(dǎo)康復(fù)治療，仍需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。