王升曄（綜述） 樓建林（審校）

在許多發(fā)達國家，有＞50%的乳腺癌患者接受放療。放射治療能夠降低乳腺癌患者的復發(fā)率和病死率［1-2］。然而，乳腺癌的放射治療不可避免地使一些胸部的正常組織包括心臟在內(nèi)受到照射。早期乳腺癌試驗者協(xié)作組織（EBCTCG）對78個臨床試驗的42000例婦女進行的研究顯示，放療對于乳腺癌的益處被心臟疾病引起的死亡抵消了約30%，尤其是缺血性心臟疾?。?-4］。對于放療后引起的心臟疾病最早是在那些接受放療的乳腺癌人群中行觀察性研究發(fā)現(xiàn)的。在這些并沒有行隨機選擇性的觀察性數(shù)據(jù)中，比較放療或不放療是否帶來心臟毒性，可能會給出錯誤的答案［4］。而比較左側(cè)與右側(cè)乳腺癌由于心臟受照劑量的不同得出的結(jié)論時，確實可能導致心臟疾病發(fā)生風險的不同。關于乳腺癌患者放療引起的心臟疾病的研究，在1968～2004年間，在20多個觀察性研究中開展［5］。在250000例婦女中，發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺癌引起致死性心臟疾病的發(fā)生率較右側(cè)乳腺癌高1/3。主要的心臟損傷為缺血性心臟疾病和心肌梗死。

1 當今放療引起乳腺癌患者的心臟風險

評估放療相關的缺血性心臟疾病的絕對風險可以幫助腫瘤學家制定個體化的治療。而這些風險可以抵消放療的絕對獲益。評價每個乳腺癌患者心臟疾病的絕對風險需要考慮以下幾個因素：（1）每單位心臟放療劑量所增加的缺血性心臟疾病的風險；（2）患者放療計劃評估得出的心臟放療劑量；（3）如果不行放療，患者所患缺血性心臟疾病的風險。

1.1 每單位放射劑量所帶來的心臟風險 在1000個心臟事件中，乳腺癌放療每單位劑量所帶來的心臟風險有兩種劑量-反應關系的表述。第一種是基于發(fā)生率事件，包括主要冠狀動脈事件和個體患者的劑量評估，第二種是基于死亡事件，包括總體的心臟疾病和基于臨床試驗的總體的心臟劑量評估。第一種劑量-反應關系是基于患者個人信息，包括每個患者治療后的心臟數(shù)據(jù)［6］。根據(jù)歐盟15個西方主要國家的病死率來看，心臟平均劑量每增加1個Gy（95%CI：2.9～14.5），主要的冠狀動脈心臟疾病發(fā)生率增加7.4%。第二種劑量-反應關系是基于過去半個世紀中的臨床試驗患者的總體數(shù)據(jù)。在所有這些資料中，沒有證據(jù)顯示低于某個閾值就不會發(fā)生心臟疾病，但是低于2Gy的心臟照射劑量，心臟風險就不足以評估。因此閾值存在的可能性也不能排除這兩種劑量-反應關系有哪些不同之處。這兩種劑量-反應關系也是有相互關聯(lián)的。而且數(shù)據(jù)強烈提示：隨著心臟放療劑量的增加，心臟疾病的風險會呈線性增加。以數(shù)量上來評價，第一種模式在每增加1Gy引起的心臟疾病發(fā)生率增加為7.4%，比第二種模式更為可靠［6］。其包括治療時的個人信息、心臟檢查結(jié)果和放療前的心臟風險。對于評估臨床上患者的心臟風險最為有效。

在這兩類研究中，多個劑量參數(shù)被考量，如左冠脈、右冠脈及回旋支的平均及最大劑量，不同照射劑量所受照的心臟體積及百分比。在左側(cè)乳腺癌放療時，左冠降支是在其受照范圍內(nèi)，故尤為受關注。在這兩類研究中，左冠降支及心臟的平均劑量是密切相關的。全心臟及左冠降支的平均劑量是評價放療所致心臟劑量的較好指標。

1.2 乳腺癌放療時心臟的受照劑量 在過去的幾十年間，在乳腺癌的放療中，心臟的受照劑量已在逐漸減少。心臟的受照劑量與患者的解剖位置和不同國家的放療技術等都相關。最近的研究評估顯示，左乳癌的心臟平均劑量為5Gy，右乳癌的心臟平均劑量為3Gy［7］。

英國的乳腺癌放療多采用切線野放療。左側(cè)乳腺癌的心臟平均劑量約為1～2Gy，右側(cè)乳腺癌的心臟平均劑量約為1Gy［8-9］。在右側(cè)乳腺癌切線野放療中，心臟常受到放射治療散在的照射。左側(cè)乳腺癌患者中，部分左心在照射范圍內(nèi)。故評估左、右乳腺癌患者的心臟劑量會有較大差異。在一些癌癥中心會對每個乳腺癌患者行三維適形放療計劃，包括患者的心臟等危及器官（OAR）的勾畫，用來評估其心臟平均劑量；而另一些中心，在行左側(cè)乳腺癌切線野放療中，心臟平均劑量并沒有常規(guī)評估，只是用最大心臟劑量來大致評估心臟受照劑量［10］。

1.3 放療與否對缺血性心臟疾病的風險 乳腺癌放療引起的缺血性心臟疾病風險是不做放療時的很多倍。因此這些接受放療的乳腺癌患者患心臟疾病的絕對風險會更高一些。在乳腺癌的放療中，心臟的受照劑量在不同個體中相差較大，心臟疾患的風險也隨之不同。以人群為基礎的劑量-反應關系試圖證明放療引起的較少事件的缺血性心臟疾病的風險，與放療帶來的獲益相比，其獲益遠大于其風險。一位放療前無心臟風險因素的50歲老年女性，在保乳術后行常規(guī)劑量的放療，其15年后死于乳腺癌的絕對風險為4%［1］；如果其接受了心臟平均劑量僅為2Gy的左側(cè)乳腺癌放療，30年后放療相關心臟疾病風險＜0.1%［6］。因此，對于那些既往有心臟疾患或心臟受照劑量較高的婦女，是否行放療則需要權衡利弊。

2 放療所致遠期心臟損傷的臨床意義

放療所致遠期心臟損傷的臨床意義已被認識多年。整個心臟的耐受劑量為40Gy，心臟的部分區(qū)域甚至受到更高劑量的照射。放射線對心臟的損傷主要包括三類：心包炎、心肌功能不全和缺血性心臟病。這三類疾病有不同的潛伏期和臨床表現(xiàn)，對劑量-體積效應的依賴程度也不同。在20世紀90年代，放療引起的心臟疾病開始被重視。在乳腺癌放療中，乳腺的放療劑量在40～50Gy，而心臟平均劑量只有幾個Gy。在動物實驗中，用LQ模型來糾正分割效應后，心臟α/β比值約在1～3Gy。這等同于心臟的單次照射劑量為1～2Gy。早在20世紀90年代初，Gy將單純手術的乳腺癌患者和術后放療患者相比，術后放療者的缺血性心臟疾病的致死率顯著提高［11］。正是這個結(jié)果的出現(xiàn)促使了很多關于乳腺癌放療與心臟相關風險的研究。Gyenes等［12］還進行了乳腺癌患者的心臟血液灌注，報道提出約50%的患者出現(xiàn)影像學上的放射性缺損與放療引起的微環(huán)境損傷有關。近來，放療相關的心血管疾病逐漸被放療學家們所重視。放療相關心臟疾病的特殊癥狀首先在2005年德國Dresden腫瘤大會上所公布。這個問題隨即被廣泛關注。2008年ASTRO大會報道了22例與放療相關心臟風險，但并未對其風險形成共識。

2.1 SEER與EBCTCG的兩大數(shù)據(jù) 直到兩項重要的報道顯示，放療增加了遠期心肌梗死和其他缺血性心臟疾病的發(fā)生率，這個問題才被重視。監(jiān)測、流行病學和終點結(jié)果數(shù)據(jù)庫（SEER）的腫瘤登記數(shù)據(jù)給研究放療相關心臟疾病提供了機會。Paszat［13］在1998年就研究了左側(cè)和右側(cè)乳腺癌放療后引起的心臟風險。Darby等［14］利用SEER數(shù)據(jù)庫分析得出，隨著放療時間的推移，心臟風險也隨之增加。在1973～2001年間，整組300000多例婦女中，115000例患者接受了術后放療。放療后10年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，4130例患者死亡，1721例（42%）死于乳癌復發(fā)，894例（22%）死于心臟疾病。左乳癌與右乳癌相比，在乳腺癌復發(fā)引起的病死率是類同的，但是在放療后死于心臟疾病的患者中，左乳癌較右乳癌高，即359例右乳癌和535例左乳癌死于心臟疾病。在176例死亡病例中，44例死于心肌梗死，72例死于缺血性心臟病。這些因心臟受到高劑量照射而額外出現(xiàn)致死性心臟疾病的人數(shù)占了存活＞10年的女性患者的4.3%。在1970年代，右乳癌的心臟平均劑量控制在5Gy；而左乳癌則控制在10Gy。按5Gy的總劑量來算，則每次劑量＜0.25Gy。用分割公式來校正，則相當于單次總劑量約1.5Gy的照射，能夠增加約44%的心血管疾病死亡。這種額外的風險在放療后的前10年并非顯著提高，而在10年之后則顯著升高。

近年來，手術和放療的方式與時俱進。將1973～1982年與1983～1992年這2個10年作比較，在放療后10年內(nèi)的隨訪中，后組的心臟風險有下降的趨勢?？赡苡幸韵略颍海?）可信區(qū)間的限制：術后放療所致的遠期心臟毒性常在10～15年間出現(xiàn)，因此，真正的心臟毒性事件在10年內(nèi)并未完全顯示；（2）放療技術的改進：Demirci的一篇 Meta分析顯示［15］，隨著治療技術的改進，因放療引起的心臟問題所導致的病死率穩(wěn)步下降。當然，近來的研究缺乏＞10年的長期隨訪。因此，他們所謂的“現(xiàn)代”放療技術的遠期安全性尚未完全肯定。第二大數(shù)據(jù)是2005年EBCTCG對于乳腺癌術后放療患者致死性心臟疾病的調(diào)查［3］。這個數(shù)據(jù)是基于一系列的隨機臨床研究。其對20000多例原發(fā)性乳腺癌患者放療后進行了10～20年的隨訪。病因性致死分析清楚地顯示術后放療的高度有效性不僅體現(xiàn)在將局部區(qū)域復發(fā)率從30%降低至10%（Factor=3），而且減少了病死率，包括遠處轉(zhuǎn)移引起的死亡也明顯減少。這種病死率的減少帶來的臨床獲益并不能轉(zhuǎn)化為生存獲益，因為其被放療所致心臟疾病帶來的死亡所抵消。這歸因于乳腺癌患者放療時冠脈和心臟微血管不經(jīng)意地被照射到。

2.2 單中心研究結(jié)果 單中心研究如Hooning等在Netherlands癌癥中心提供了重要的臨床試驗數(shù)據(jù)［16-17］。數(shù)據(jù)顯示，根治術后放療增加了約2倍的心血管病死率，而保乳術后放療不增加心血管病死率。這歸因于不同放療技術帶來的不同劑量-體積效應。因此，這個問題變得越來越明晰，即雖然SEER及EBCTCG等研究認為心臟問題是放療中的一個主要問題，但是尚未對解決這個問題有所幫助。關鍵問題是對于心臟風險，心臟的解剖結(jié)構(gòu)是至關重要的。故確定劑量—效應關系最好是在較小而具體的研究中進行。其中最重要的研究是歐洲FP6項目：即放療相關的心血管事件的RACE研究。

在所有的放療研究中，心臟劑量存在高度的異質(zhì)性。Hooning等［16］揭示了劑量和體積是放療所致心血管風險的重要參數(shù)。盡管每個研究的心臟劑量分布差異較大，但是大部分的研究顯示，根據(jù)LQ模型校正過的平均心臟劑量是一個吻合較好的指標，可以體現(xiàn)出較好的劑量效應關系。

3 小結(jié)與展望

總之，乳腺癌術后放療所致心臟疾病的臨床重要性近年來被日益重視。很多探討如何減少遠期心臟毒性的研究需要多個部門多個中心的合作。首先需要了解其放射生物學機制；另一方面，用體外實驗與臨床試驗相結(jié)合來探討放療所致心臟病的劑量分布，這些臨床研究的目標不僅是確定心臟的哪個結(jié)構(gòu)對放療更敏感，而且是確定心臟的哪些結(jié)構(gòu)盡量避免照射，以確定潛在的體積與劑量效應。這種機制研究可以為如何緩解放療的漸進性損傷提供依據(jù)。這類研究與劑量學、影像學研究相結(jié)合，以早期發(fā)現(xiàn)放療后心臟損傷的適應證，并為制定最優(yōu)放療計劃確立標準。