陳 巍,李 娟,牛亞凱,趙旭東,侯莉娟
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有氧運(yùn)動(dòng)通過中腦-紋狀體多巴胺可塑性調(diào)節(jié)高脂飲食肥胖小鼠體重變化
陳 巍1,李 娟1,牛亞凱1,趙旭東2,侯莉娟2
1.河北師范大學(xué) 體育學(xué)院, 河北 石家莊 050021; 2.北京師范大學(xué) 體育與運(yùn)動(dòng)學(xué)院, 北京 100875
目的:觀察8周有氧運(yùn)動(dòng)對肥胖小鼠自主活動(dòng)、食物偏愛、紋狀體多巴胺(dopamine, DA)水平及中腦-紋狀體酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxyl lase, TH)表達(dá)的影響,從中腦-紋狀體DA神經(jīng)可塑性的角度探討運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。方法:C57BL/6J雄性小鼠經(jīng)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型后,隨機(jī)分為肥胖組(OG)與肥胖運(yùn)動(dòng)組(OEG)。普通飲食組分為對照組(CG)與運(yùn)動(dòng)對照組(CEG)。OEG小鼠與CEG小鼠接受8周跑臺運(yùn)動(dòng)干預(yù)(5~13 m/min,50 min/次,5次/周)。采用曠場試驗(yàn)評價(jià)小鼠自主活動(dòng)能力,食物偏愛試驗(yàn)測定高脂飲食偏愛,微透析-高效液相色譜-電化學(xué)技術(shù)檢測紋狀體DA及HVA水平,免疫組織化學(xué)及免疫印跡技術(shù)檢測中腦-紋狀體TH表達(dá)。結(jié)果:與CG比較,OG小鼠體重明顯增加(<0.01),自主活動(dòng)水平與能力顯著下降(<0.01),高脂飲食偏愛顯著升高(<0.01),紋狀體DA水平明顯下降(<0.01),中腦-紋狀體TH表達(dá)顯著下調(diào)(<0.05)。與OG比較,OEG小鼠體重顯著降低(<0.01)、自主活動(dòng)水平與能力提高(<0.05)、高脂飲食偏愛顯著降低(<0.05)、紋狀體DA水平升高(<0.05)、中腦-紋狀體TH表達(dá)上調(diào)(<0.05)。結(jié)論:8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過提高中腦-紋狀體TH表達(dá)促進(jìn)DA合成,增加紋狀體DA水平,改善高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠自主活動(dòng)水平與能力,降低高脂飲食攝入,進(jìn)而達(dá)到控制體重的作用。中腦-紋狀體DA神經(jīng)可塑性可能是有氧運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。
有氧運(yùn)動(dòng);高脂飲食;肥胖;多巴胺可塑性
肥胖率的快速上升與社會環(huán)境因素緊密相關(guān)[11]。一方面,富含熱量的適口性食物隨處可及,由此引發(fā)的過度進(jìn)食(overeating)顯著提高了人體熱量攝入[33]。另一方面,生產(chǎn)方式的高度自動(dòng)化使人們身體活動(dòng)水平嚴(yán)重不足(physical inactivity),導(dǎo)致能量消耗銳減[2],極大地增加了肥胖風(fēng)險(xiǎn)。另外,肥胖者自發(fā)性身體活動(dòng)水平也顯著減少,即使限制飲食或手術(shù)減重后,其身體活動(dòng)水平也難以恢復(fù)[28,1]。因此,加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施并減少過度進(jìn)食是體重控制及肥胖防治的重要策略。多巴胺(dopamine, DA)是腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì),主要參與軀體運(yùn)動(dòng)、精神活動(dòng)及神經(jīng)內(nèi)分泌等功能的調(diào)節(jié)[14]。腦內(nèi)DA神經(jīng)元主要集中在中腦黑質(zhì)致密部、腹側(cè)被蓋區(qū)及紅核后區(qū)[14]。其中,黑質(zhì)致密部的DA神經(jīng)元投射至背側(cè)紋狀體形成黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng),主要參與隨意運(yùn)動(dòng)及目標(biāo)導(dǎo)向性行為的調(diào)控[21]。腹側(cè)被蓋區(qū)與紅核后區(qū)的DA神經(jīng)元分別支配腹側(cè)紋狀體及前額葉皮層,構(gòu)成了大腦邊緣DA系統(tǒng),主要與情緒及獎(jiǎng)賞的調(diào)控過程有關(guān)[21]?,F(xiàn)已證實(shí),該系統(tǒng)DA神經(jīng)傳遞缺陷與精神分裂癥、藥物成癮、抑郁及肥胖均存在密切關(guān)系[21,25]。肥胖者自發(fā)性身體活動(dòng)減少及過度進(jìn)食可能與中腦-紋狀體DA系統(tǒng)功能障礙有關(guān)[25,20]。合理進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù),不但可提高肥胖者心血管功能、血糖控制能力、胰島素敏感度及認(rèn)知功能等,還可明顯改善體成分,使超重及肥胖者保持良好的體適能水平及健康體重[13,22,34]。前期研究表明,中等強(qiáng)度的跑臺運(yùn)動(dòng)可提高肥胖小鼠腹側(cè)背蓋區(qū)酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)表達(dá)[15]。提示,運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)DA合成,并對中腦DA神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用,這可能對緩解高脂膳食誘導(dǎo)的DA神經(jīng)可塑性變化產(chǎn)生積極影響。因此,運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中腦-紋狀體DA神經(jīng)可塑性,提高自發(fā)性活動(dòng)水平并減少過度進(jìn)食有關(guān)。為此,本研究以高脂飲食方案建立肥胖小鼠模型,觀察8周中等強(qiáng)度的跑臺運(yùn)動(dòng)對肥胖小鼠體重、自主活動(dòng)能力、進(jìn)食行為、紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物水平、中腦-紋狀體系統(tǒng)TH表達(dá)的影響及其關(guān)系,從中腦-紋狀體DA神經(jīng)可塑性角度進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。
雄性C57BL/6J小鼠(6周齡,15.42±1.47 g)共60只,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。分籠飼養(yǎng),自由飲水進(jìn)食,明暗交替周期為12 h,動(dòng)物房溫度為25±2 ℃,相對濕度為50%±5%。小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7天后隨機(jī)分為普通飼養(yǎng)組(RG, n=24)與高脂飼養(yǎng)組(HG,n=24),12周后將HG中的肥胖小鼠再隨機(jī)分為肥胖組(OG, n=12)、肥胖運(yùn)動(dòng)組(OEG, n=12)。RG分為對照組(CG, n=12)與運(yùn)動(dòng)對照組(CEG, n=12)。
RG小鼠進(jìn)食普通飼料(2.90 kcal/g,13%脂肪,64%糖,23%蛋白質(zhì));HG小鼠進(jìn)食高脂飼料(4.20 kcal/g,51%脂肪,33%糖,16%蛋白質(zhì))。喂養(yǎng)12周后將HG小鼠中體重超過RG小鼠平均體重20%作為肥胖模型成功標(biāo)準(zhǔn)。各組小鼠保持原有飲食習(xí)慣,CEG與OEG小鼠進(jìn)行跑臺運(yùn)動(dòng)干預(yù),CG與OG小鼠置安靜跑臺內(nèi)同樣時(shí)間,但不進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。實(shí)驗(yàn)期間,每24 h計(jì)算一次食物消耗量及能量攝入量。小鼠24 h能量攝入量(kcal)=24 h食物消耗量(g)×食物的能量密度(kcal/g)。
運(yùn)動(dòng)干預(yù)采用電動(dòng)跑臺(成都泰盟,F(xiàn)T-200)訓(xùn)練,跑臺坡度為0°,每次運(yùn)動(dòng)干預(yù)的前10 min跑速為5 m/min,然后以10 m/min的跑速運(yùn)動(dòng)30 min,最后10 min的跑速為 13 m/min,此運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度約相當(dāng)于58%~75%最大攝氧量時(shí)的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度[30]。每日訓(xùn)練1次,每周的周一~周五連續(xù)訓(xùn)練5天,周六、日休息,連續(xù)進(jìn)行8周。正式運(yùn)動(dòng)干預(yù)前,所有小鼠均需預(yù)先接受適應(yīng)性訓(xùn)練3~4次,15~20 min/次,速度為5~10 m/min。
采用曠場試驗(yàn)(open-field test)測試小鼠的自主活動(dòng)。將小鼠置于一個(gè)40 cm×30 cm×30 cm的白色敞箱中,讓小鼠自由活動(dòng)30 min,記錄其自主活動(dòng)情況,采用行為學(xué)分析軟件(SMART 3.0)分析采集到的視頻數(shù)據(jù)。分析指標(biāo)包括活動(dòng)總距離、活動(dòng)總時(shí)間和活動(dòng)速度等。曠場試驗(yàn)均安排在周日晚19:00~21:00進(jìn)行,每兩周進(jìn)行一次測試。
最后一次運(yùn)動(dòng)結(jié)束48 h后,每組取6只小鼠,用5%的水合氯醛溶液對小鼠腹腔注射(0.5 ml/10 g),深度麻醉后,眼球取血,以3 500 rpm離心10 min后,分離血清,分裝后置4 ℃環(huán)境待測。然后打開胸腔,用輸液針將生理鹽水經(jīng)左心室-主動(dòng)脈插管灌流后,迅速取出腦組織,置液氮冷凍后-80 ℃保存。剖開小鼠腹腔,完整分離附睪周、腎周部位的內(nèi)臟脂肪組織,稱重并計(jì)算內(nèi)臟脂肪率?!皟?nèi)臟脂率=(左右腎周脂肪+左右附睪脂肪)/體重×100%”。血糖水平采用血糖儀檢測;胰島素水平采用ELISA法測定,操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=空腹胰島素(mIU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。
預(yù)先在小鼠紋狀體埋植微透析探針導(dǎo)軌,每組選取6只小鼠,腹腔注射5%的水合氯醛麻醉(0.5 ml/10 g),固定于腦立體定位儀上。按小鼠腦立體定位圖譜[27]在紋狀體處(AP: +1.10 mm,ML:+1.50 mm, DV: -4.00 mm)植入導(dǎo)引管,螺絲釘及牙科水泥固定,小鼠蘇醒恢復(fù)24 h后,恢復(fù)常規(guī)飼養(yǎng),最后一次運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)束48 h后進(jìn)行透析。透析時(shí)將探針插入導(dǎo)軌并與微透析泵相連。采樣前調(diào)節(jié)恒流泵,將人工腦脊液以2 μl/min的速度持續(xù)灌入,紋狀體處微透析探針收集透析液,棄前30 min的流出液后,每30 min收集一個(gè)樣品,待采集過程穩(wěn)定后,對小鼠腹腔注射安非他明(100 μg/100 g)檢測其對DA及其代謝產(chǎn)物高香草酸(HAV)水平的影響,將采集到的樣品置-80 ℃保存待測。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后對探針回收率進(jìn)行測定。微透析結(jié)束后,對腦組織進(jìn)行冠狀切片,尼氏染色觀察探針導(dǎo)軌位置。采用高效液相色譜-電化學(xué)技術(shù)檢測透析液中DA與HAV的水平。流動(dòng)相:6.21 g NaH2PO4?H2O,5.40 g NaH2PO4,2.4 g檸檬酸,0.25 ml 100μmol/L EDTA溶液,0.184 g辛烷基磺酸鈉,50 ml乙腈,超純水定溶到500 ml。色譜柱:2.1 mm×150 mm;柱溫:30 ℃;流速:0.2 ml/min;工作電壓:0.52 V。精確稱取待測物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品配置標(biāo)準(zhǔn)液,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品所對應(yīng)的峰面積繪制濃度-峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線分析DA與 HAV的含量。
最后一次運(yùn)動(dòng)結(jié)束48 h后,每組選取6只小鼠,腹腔注射5%的水合氯醛麻醉(0.5 ml/10 g),取全腦,采用免疫組織化學(xué)方法檢測中腦及紋狀體TH定位及表達(dá)。將右腦進(jìn)行OCT包埋,用冰凍切片機(jī)進(jìn)行連續(xù)冠狀切片,厚度約20 μm,將腦片附貼于涂有多聚賴氨酸的載玻片上置-20 ℃保存。染色前用PBS溶液沖洗10 min×3次,3% H2O2室溫孵育30 min,PBS溶液沖洗10 min×3次,10%的山羊血清37 ℃封閉30 min,傾去血清;滴加一抗孵育(TH: 1/2 000, D2R: 1/1 000, DAT: 1/500, abcam),4 ℃過夜。PBS沖洗10 min×3次,用辣根酶標(biāo)記的二抗孵育30 min,PBS溶液沖洗10 min×3次,DAB染色,透明,封片。奧林巴斯顯微鏡拍照,采用Image-Pro Plus 6.0軟件統(tǒng)計(jì)高倍視野內(nèi)陽性細(xì)胞數(shù)量或陽性纖維的平均光密度值。
最后一次運(yùn)動(dòng)結(jié)束48 h后,每組選取6只小鼠,腹腔注射5%的水合氯醛麻醉(0.5 ml/10 g),取全腦后快速置于液氮中保存。采用western blot技術(shù)測定中腦-紋狀體TH蛋白表達(dá)。待檢測時(shí)取出保存的腦組織,在冰面上快速分離中腦及紋狀體部位,將適量組織放置預(yù)冷的勻漿器充分研磨后加入適量裂解液裂解30 min,以12 000 rpm離心10 min取上清液分裝,BCA法測定蛋白濃度。依次上樣、電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉,加入稀釋的單克隆抗體(TH:1/200, abcam),孵育過夜。加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗,孵育60 min,將ECL工作液加置PVDF膜,室溫下孵育5 min后用保鮮膜包好PVDF膜,經(jīng)顯影、曝光、洗膜、封閉。將β-actin單克隆抗體按1︰500稀釋到一抗稀釋液中,室溫下?lián)u動(dòng)60 min,按上述方法得到內(nèi)參條帶。結(jié)果膠片采用凝膠圖象處理系統(tǒng)分析目標(biāo)帶的分子量與積分光密度值。
如圖1A所示,從第6周開始HG小鼠體重開始超過RG小鼠(<0.01)。第12周開始進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù),與CG小鼠比較,OG小鼠體重顯著升高(<0.01)。與OG小鼠比較,OEG小鼠從第15周體重開始出現(xiàn)顯著下降(<0.01)。
如圖1B所示,HG小鼠每日能量攝入顯著高于RG小鼠(<0.01);運(yùn)動(dòng)干預(yù)開始后的第1周,OEG小鼠能量攝入低于OG小鼠(<0.05),從第14~20周每日能量攝入兩組未見顯著差異。與CG小鼠比較,CEG小鼠每日能量攝入量未見顯著差異。
如圖2所示,各組小鼠最終的內(nèi)臟脂肪率與胰島素抵抗指數(shù)存在顯著差異。與CG小鼠比較,OG小鼠內(nèi)臟脂肪率與胰島素抵抗指數(shù)均增加,差異顯著(<0.01<0.01)。與OG小鼠比較,OEG小鼠體脂肪率及胰島素抵抗指數(shù)均顯著下降(<0.05<0.01)。
圖1 小鼠體重及能量攝入的變化
Figure1. Changes in Body Weight and Energy Intake in Mice
注:(A):小鼠體重變化;(B):小鼠能量攝入量變化。HG與RG比較,**:<0.01;OEG與OG比較,#:<0.05,##:<0.01;CEG與CG比較,?:<0.05,??:<0.01。
圖2 小鼠內(nèi)臟脂肪率與胰島素抵抗指數(shù)的變化
Figure 2. Comparison of Visceral Fat Rate and Insulin Resistance Index in Mice
注:(A):小鼠內(nèi)臟脂肪率比較;(B):小鼠胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)比較。與CG比較,*:<0.05,**:<0.01;與OG比較,#:<0.05,##:<0.01。
如圖3所示,HG小鼠從第8周開始自主活動(dòng)的總距離出現(xiàn)顯著下降(<0.05),在第12周自主活動(dòng)的時(shí)間及平均運(yùn)動(dòng)速度也出現(xiàn)顯著降低(<0.01,<0.01)。在第20周,與CG比較,OG小鼠30 min內(nèi)自主活動(dòng)的總距離下降了46.77%(<0.01),自主活動(dòng)的時(shí)間減少了37.56%(<0.01),平均運(yùn)動(dòng)速度下降了22.16%(<0.01)。與OG比較,OEG小鼠自主活動(dòng)的總距離、活動(dòng)時(shí)間及平均運(yùn)動(dòng)速度分別增加了37.28%、26.35%和19.22%,差異顯著(<0.01,<0.05,<0.01)。
自20世紀(jì)90年代以來,政、產(chǎn)、學(xué)、研層面都積極推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化,總體上看,中藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為國家戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)。同時(shí)也應(yīng)看到,作為我國傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè),以中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化為主要內(nèi)涵的產(chǎn)業(yè)升級仍然比較緩慢,面臨諸多障礙因素。具體而言,主要表現(xiàn)在產(chǎn)業(yè)鏈、價(jià)值鏈和技術(shù)推動(dòng)力層面。
圖3 小鼠自主活動(dòng)能力比較
Figure 3. Comparisons of Autonomic Activity in Mice
注:(A):小鼠自主活動(dòng)水平變化;(B):小鼠自主活動(dòng)時(shí)間變化;(C)小鼠自主活動(dòng)速度變化。HG與RG比較,*:<0.05,**:<0.01;OG與CG比較,??:<0.01;OEG與OG比較,#:<0.05,##:<0.01。
如圖4食物偏愛試驗(yàn)結(jié)果顯示,OG小鼠對蔗糖與牛奶的偏愛度較CG顯著降低(<0.01,<0.01),但對固態(tài)食物(高脂膳食)的偏愛卻顯著高于CG(<0.01)。與OG比較,OEG小鼠對蔗糖溶液及牛奶的偏愛顯著升高(<0.01),對高脂膳食的偏愛卻顯著降低(<0.01)。
如圖5A所示,OG小鼠紋狀體DA水平無論是基礎(chǔ)狀態(tài)下,還是安非他明(AMPH)注射后均顯著低于CG(<0.01),分別下降25.61%與19.62%。與OG比較,OEG小鼠紋狀體DA水平在基礎(chǔ)狀態(tài)及安非他明注射后的60 min均顯著升高(<0.05,<0.05)。但是,注射安非他明后180 min內(nèi),OG小鼠紋狀體DA水平變化率較CG及OEG均明顯增加(<0.01,圖5B)。此外,在基礎(chǔ)狀態(tài)及注射安非他明后,OG小鼠紋狀體HVA水平較CG顯著下降(<0.05);與OG比較,OEG小鼠紋狀體HVA水平在注射安非他明后60 min顯著升高(<0.05,圖5C)。各組小鼠紋狀體HVA/DA的變化趨勢一致,組間差異不顯著(圖5D)。
圖4 小鼠食物偏愛變化比較
Figure 4. Comparison of Changes in Food Preference in Mice
注:小鼠對不同食物的偏愛,不同食物偏愛度=(24 h單位體重?cái)z入該食物的能量/24 h單位體重總能量攝入)×100%。與CG比較,*:<0.05,**:<0.01;與OG比較,#:<0.05,##:<0.01。下同。
圖5 小鼠紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物水平變化比較
Figure 5. Comparison of DA and Its Metabolites Levels Levels Changes in Striatum of Mice
注:(A):安非他明對小鼠紋狀體DA水平的影響;(B):安非他明對小鼠紋狀體DA水平的影響;AMPH:安非他明。與CG比較,*:<0.05,**:<0.01;與OG比較,#:<0.05。
如圖6所示,中腦黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)TH+細(xì)胞的胞體呈棕黃色染色。與CG比較,OG小鼠的黑質(zhì)致密部與腹側(cè)被蓋區(qū)TH+細(xì)胞數(shù)量分別減少了15.41%(<0.05)和18.75%(<0.05);與OG比較,OEG小鼠這兩個(gè)部位的TH+細(xì)胞數(shù)量分別增加了12.62%(<0.05)和15.53%(<0.05)。
如圖7所示,小鼠紋狀體處可見TH+纖維,呈棕黃色染色。與CG比較,OG小鼠背側(cè)紋狀體與伏隔核的TH+纖維表達(dá)分別減少16.36%(<0.05)和17.48%(<0.05);與OG比較,OEG小鼠這兩個(gè)部位的TH+纖維表達(dá)分別增加了12.54%(<0.05)和14.13%(<0.05)。
圖6 小鼠中腦TH陽性細(xì)胞數(shù)量比較
Figure 6. Comparison of TH Positive Cells in the Midbrain of Mice
注:SNc:黑質(zhì)致密部;VTA:中腦腹側(cè)被蓋區(qū)。與CG比較,*:<0.05;與OG比較,#:<0.05。
圖7 小鼠紋狀體TH陽性纖維表達(dá)比較
Figure 7. Comparison of TH Positive Fibers Expression in Striatum of Mice
注:DStr:背側(cè)紋狀體;NAc:伏隔核。與CG比較,**:<0.01;與OG比較,#:<0.05。
如圖8所示,與CG比較,OG小鼠中腦及紋狀體TH蛋白表達(dá)分別下降了18.46%(<0.05)和16.35%(<0.05);與OG比較,OEG小鼠中腦與紋狀體的TH蛋白表達(dá)分別增加12.23%(<0.05)和11.58%(<0.05)。
圖8 小鼠中腦-紋狀體TH蛋白表達(dá)比較
Figure 8. Comparison of TH Protein Expression in Mice's Midbrain-Striatum System
注:(A):小鼠中腦TH蛋白表達(dá)比較;(B):小鼠紋狀體TH蛋白比較。與CG比較,*:<0.05;與OG比較,#:<0.05。
肥胖與低水平身體活動(dòng)及過度攝取富含熱量的適口性食物相關(guān)[2,33]。因此,增加身體活動(dòng)水平,降低高能量食物的攝入作為肥胖防治的重要策略而備受推崇。美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(ACSM)建議,超重和肥胖人群每日應(yīng)保持60 min的中等強(qiáng)度身體活動(dòng),并相應(yīng)減少500~1 000 kcal能量攝入。然而,對肥胖者來說,長期保持較高水平身體活動(dòng)并控制能量攝入非常困難[10,32]。自發(fā)性身體活動(dòng)與進(jìn)食行為在很大程度上受中腦-紋狀體DA通路調(diào)控。其中,黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元主要投射至背側(cè)紋狀體,參與隨意運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)與調(diào)節(jié)。腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元主要投射至腹側(cè)紋狀體,即伏隔核,此區(qū)域與獎(jiǎng)賞有關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶過程相關(guān)[21,14]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),紋狀體DA信號障礙與肥胖存在密切的關(guān)系[25]。肥胖形成過程中通常伴隨著紋狀體神經(jīng)可塑性的多種變化,包括DA合成與釋放的改變、DA受體與轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)以及神經(jīng)元電活動(dòng)異常等[12,16,17,26]。長期高脂飲食引起肥胖后,紋狀體DA傳遞效能的變化,一方面可能導(dǎo)致自發(fā)性身體活動(dòng)水平減少;另一方面可能會降低大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對適口性食物的應(yīng)答反應(yīng),個(gè)體通常需要增加食物攝入量以代償紋狀體DA水平的下降,這都將進(jìn)一步加劇肥胖程度[25,16]。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉不但可改善肥胖者血管功能、血糖控制能力、胰島素敏感度及認(rèn)知功能等,還可使超重與肥胖者保持健康體重,對肥胖防治具有重要意義[13,22,34]。神經(jīng)可塑性(neural plasticity)是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能具有對環(huán)境變化產(chǎn)生適應(yīng)的能力。目前,運(yùn)動(dòng)防治肥胖的生物學(xué)機(jī)制是否與中腦-紋狀體DA神經(jīng)可塑性有關(guān),尚未取得一致認(rèn)識。
本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過20周高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠,其體重、內(nèi)臟脂肪率、胰島素抵抗均明顯增加,自主活動(dòng)水平與自主活動(dòng)能力明顯降低,同時(shí)對高脂飲食表現(xiàn)出較高的偏愛度。這在一定程度上將進(jìn)一步促進(jìn)能量正平衡,加劇肥胖程度。本研究采用中等強(qiáng)度的被動(dòng)跑臺運(yùn)動(dòng)干預(yù),發(fā)現(xiàn)8周運(yùn)動(dòng)可明顯減緩高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重增長、降低內(nèi)臟脂肪率、改善胰島素抵抗。同時(shí)發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)干預(yù)還顯著增加了肥胖小鼠的自主活動(dòng)水平和自主活動(dòng)能力,并降低了肥胖小鼠對高脂飲食的偏愛。值得注意的是,運(yùn)動(dòng)干預(yù)并未使小鼠的能量攝入發(fā)生明顯變化,在運(yùn)動(dòng)干預(yù)開始后的第1周,肥胖小鼠能量攝入甚至出現(xiàn)暫時(shí)下降。因此,本研究推斷,有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)減緩肥胖小鼠體重增長與其自主活動(dòng)能力提高及高脂飲食減少有關(guān)。眾多研究發(fā)現(xiàn),肥胖者自發(fā)性身體活動(dòng)水平明顯下降[28,1]。日常身體活動(dòng)能量消耗可占到一日能量總消耗量的20%以上,通過運(yùn)動(dòng)干預(yù)不但可增加能量消耗,而且可通過神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌肉系統(tǒng)的重塑提高自主活動(dòng)能力,這可能是運(yùn)動(dòng)干預(yù)促進(jìn)日常自發(fā)性身體活動(dòng)水平的重要原因之一。越來越多的研究認(rèn)為,除了增加能量消耗外,運(yùn)動(dòng)鍛煉還可以調(diào)節(jié)肥胖者能量攝入。Fearnbach等人的研究證實(shí),肥胖青少年進(jìn)行45 min中等強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)后其神經(jīng)系統(tǒng)對食物相關(guān)刺激的反應(yīng)程度出現(xiàn)降低[9]。還有研究發(fā)現(xiàn),24周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以引起肥胖者腦島與視皮質(zhì)神經(jīng)元對食物視覺刺激的反應(yīng)顯著降低,且變化程度與體重及體脂的降低程度呈正相關(guān)[7]。功能磁共振成像(fMRI)研究提示,急性運(yùn)動(dòng)和長期的運(yùn)動(dòng)鍛煉均可減少獎(jiǎng)賞、記憶及視覺處理等相關(guān)腦區(qū)對高熱量食物線索的反應(yīng),從而減少肥胖者對食物線索的反應(yīng)性與過度進(jìn)食的傾向性[8,18]。由于自發(fā)性身體活動(dòng)、進(jìn)食行為受中腦-紋狀體的DA系統(tǒng)的調(diào)控。由此,推測規(guī)律運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能與紋狀體DA水平改變有關(guān)。
紋狀體的DA主要來自中腦黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元軸突終末的釋放,突觸間隙的DA通過與突觸后受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[14]。本研究發(fā)現(xiàn),基礎(chǔ)狀態(tài)下,高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物HVA水平顯著降低,這將引起紋狀體DA信號傳遞效能下降,對肥胖小鼠的自主活動(dòng)能力及進(jìn)食行為將會產(chǎn)生深刻影響。為了檢驗(yàn)中腦DA神經(jīng)元對外源性刺激的反應(yīng)能力,本研究對小鼠進(jìn)行了腹腔注射安非他明。安非他明是一種弱堿,可促進(jìn)DA從突觸前囊泡釋放至突觸間隙,顯著增加紋狀體胞外DA水平[26]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在基礎(chǔ)狀態(tài)與安非他明注射后,肥胖小鼠紋狀體DA的絕對水平都低于對照組小鼠。但是注射安非他命明后,肥胖小鼠紋狀體DA水平變化率卻顯著高于對照組小鼠。這可能由于DA神經(jīng)元為了代償紋狀體DA水平的下降,通過增強(qiáng)神經(jīng)元活動(dòng)而實(shí)現(xiàn)的。DA神經(jīng)元放電模式由單放電向爆發(fā)式放電轉(zhuǎn)變可以引起突觸后DA的大量釋放[3]。胞內(nèi)的DA在單胺氧化酶的作用下可轉(zhuǎn)化為二羥基苯乙酸(DOPAC),后者在胞外可由兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)催化為HVA。因此,紋狀體胞外HVA/DA在一定程度上可反映DA的代謝速率[3,5]。與對照組小鼠比較,肥胖小鼠紋狀體HVA/DA未顯著改變,提示,紋狀體DA的代謝速率沒有受到顯著影響,DA水平下降可能主要是突觸前DA合成減少所致。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),8周有氧運(yùn)動(dòng)可顯著提高肥胖小鼠紋狀體DA水平,并降低安非他明誘導(dǎo)的DA變化率。提示,運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促進(jìn)中腦-紋狀體DA合成,并降低DA神經(jīng)元對外源性刺激的反應(yīng)。這可能是有氧運(yùn)動(dòng)增加肥胖小鼠自主活動(dòng)并降低高脂飲食偏愛的重要原因之一。
中腦DA合成的限速酶是TH。本研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中腦黑質(zhì)致密部的TH+細(xì)胞與背側(cè)紋狀體TH+纖維表達(dá)均顯著減少。提示,肥胖小鼠黑質(zhì)致密部-背側(cè)紋狀體通路DA傳遞效能降低,紋狀體DA水平下降與此有關(guān)。黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)最主要的功能是調(diào)控軀體運(yùn)動(dòng)[14]。紋狀體內(nèi)接受DA調(diào)節(jié)的中等多棘神經(jīng)元可分為兩種不同的亞群,分別參與基底神經(jīng)節(jié)直接通路(direct pathway)與間接通路(indirect pathway)的構(gòu)成[21]。其中,直接通路中表達(dá)多巴胺D1類受體的神經(jīng)元投射至黑質(zhì)網(wǎng)狀部與蒼白球內(nèi)側(cè)部,間接通路的神經(jīng)元表達(dá)有D2類受體投射至蒼白球外側(cè)部。因此,DA釋放至紋狀體后通過興奮直接通路,抑制間接通路減少基底神經(jīng)節(jié)對丘腦的抑制,提高丘腦向皮層沖動(dòng)的發(fā)放并啟動(dòng)運(yùn)動(dòng)[14,21]。Jang等人的研究也發(fā)現(xiàn),高脂飲食喂養(yǎng)可下調(diào)小鼠黑質(zhì)致密部與背側(cè)紋狀體TH表達(dá)水平,進(jìn)而降低其自主活動(dòng)水平[16]。眾所周知,黑質(zhì)-紋狀體DA缺失與帕金森病的典型運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。帕金森病動(dòng)物模型黑質(zhì)DA能神經(jīng)元丟失可達(dá)到80%以上,紋狀體DA水平也至少下降70%[15]。而在本研究中,肥胖小鼠黑質(zhì)致密部TH+細(xì)胞及背側(cè)紋狀體的TH+纖維減少均未超過20%,紋狀體DA水平減少也未達(dá)到30%。因此,推測高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠紋狀體DA水平下降的原因主要是DA合成速率下降,并非DA神經(jīng)元變性所致。本研究還發(fā)現(xiàn),8周有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠黑質(zhì)致密部-背側(cè)紋狀體TH表達(dá),表明有氧運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)黑質(zhì)致密部-背側(cè)紋狀體DA合成增加肥胖小鼠紋狀體DA水平,有效促進(jìn)該通路的神經(jīng)傳遞過程,增強(qiáng)基底神經(jīng)節(jié)對軀體運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)能力。這可能正是有氧運(yùn)動(dòng)改善肥胖小鼠自主活動(dòng)能力的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。
中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核DA系統(tǒng)是大腦獎(jiǎng)賞的核心通路[29]。伏隔核是腹側(cè)紋狀的重要組成部分,除接受中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的DA神經(jīng)纖維支配以外,還要接受前額葉皮層、海馬、杏仁核等核團(tuán)的谷氨酸能投射,伏隔核還發(fā)出γ-氨基丁酸能神經(jīng)纖維返回至腹側(cè)被蓋區(qū),也可投射至黑質(zhì)網(wǎng)狀部與腹側(cè)蒼白球,參與動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)賞及其他情緒活動(dòng)的調(diào)控[19]。本研究結(jié)果顯示,高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核TH+細(xì)胞與TH+纖維表達(dá)降低,這同樣與紋狀體DA水平下降有關(guān)。提示,高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核DA傳遞效能下降。適口性食物及其相關(guān)信息的刺激可引起伏隔核部位DA釋放增加,DA與突觸后受體結(jié)合驅(qū)動(dòng)個(gè)體產(chǎn)生覓食動(dòng)機(jī)以及進(jìn)食后的獎(jiǎng)賞效應(yīng)[19]。富含脂肪類的食物對哺乳動(dòng)物而言是一種天然獎(jiǎng)賞源,但長期暴露在高脂飲食環(huán)境中,其大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對食物反應(yīng)的敏感性也會隨之降低,面對適口性的食物,個(gè)體通常需要增加攝食量以產(chǎn)生預(yù)期的食物獎(jiǎng)賞[31]。前期研究發(fā)現(xiàn),12周高脂飲食可降低小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核系統(tǒng)TH表達(dá)[4]。Geiger等人的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),過量攝入高脂膳食可降低嚙齒類動(dòng)物腹側(cè)被蓋區(qū)及伏隔核DA水平[21]。本研究還發(fā)現(xiàn),8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核TH表達(dá),增加其紋狀體DA水平,同時(shí)降低對高脂飲食的偏愛。Moody等人的實(shí)驗(yàn)曾發(fā)現(xiàn)自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)可降低大鼠對適口性食物的偏愛[24]。有研究認(rèn)為,自主運(yùn)動(dòng)之所以能夠減少大鼠攝入高脂膳食并抑制其體重增加是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的享樂效應(yīng)(hedonic effects)可替代食物獎(jiǎng)賞[23]。其原因可能與運(yùn)動(dòng)促進(jìn)紋狀體DA釋放,在一定程度上補(bǔ)償了肥胖動(dòng)物紋狀體DA不足。本研究采用中等強(qiáng)度的被動(dòng)跑臺運(yùn)動(dòng)干預(yù),運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與運(yùn)動(dòng)時(shí)間均比較適中,正式運(yùn)動(dòng)干預(yù)前小鼠接受了適應(yīng)性訓(xùn)練,運(yùn)動(dòng)過程中并未因受到其他刺激而產(chǎn)生過度應(yīng)激,在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中表現(xiàn)出較強(qiáng)的自主性。這也可能對肥胖小鼠產(chǎn)生一定的運(yùn)動(dòng)獎(jiǎng)賞,會促進(jìn)DA合成及釋放以代償伏隔核DA的不足,降低對高脂飲食的偏愛,進(jìn)而改善飲食結(jié)構(gòu)。
本研究認(rèn)為,有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠中腦DA合成的機(jī)制可能與神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。運(yùn)動(dòng)鍛煉可以上調(diào)多種神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá),進(jìn)而對中腦DA神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[15]。例如,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)可能介導(dǎo)了這一重要過程[14,35]。同時(shí),有氧運(yùn)動(dòng)緩解高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠中腦DA合成降低,在一定程度上解釋了高脂飲食誘發(fā)肥胖后促進(jìn)帕金森病風(fēng)險(xiǎn),以及運(yùn)動(dòng)鍛煉降低這種風(fēng)險(xiǎn)的原因。探討肥胖者DA神經(jīng)可塑性的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制,并以此為依據(jù)制定合理的運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施,將有助于優(yōu)化減肥運(yùn)動(dòng)處方,對降低肥胖及其相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。
綜上所述,除增加能量消耗外,8周有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過提高中腦-紋狀體TH表達(dá),促進(jìn)DA合成,增加紋狀體DA水平,改善高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠自主活動(dòng)水平與能力,并降低高脂飲食攝入,進(jìn)而達(dá)到控制體重的作用。中腦-紋狀體DA神經(jīng)可塑性可能是有氧運(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制之一。
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Aerobic Exercise Modulate Body Weight through Midbrain-Striatal Dopaminergic Plasticity in High Fat Diet Induced Obese Mice
CHEN Wei1, LI Juan1, NIU Ya-kai1, ZHAO Xu-dong2, HOU Li-juan2
1.Hebei Normal University, Shijiazhuang 050021, China; 2.Beijing Normal University, Beijing 100875, China.
Objective: To explore the neurobiological mechanism of exercise to prevent obesity, the present study examine whether aerobic exercise had an effect on spontaneous physical activity, food preference, striatal DA level and midbrain-striatal TH expression in obese mice. Methods: C57BL/6J male mice were randomly divided into control group (CG), exercise group (CEG), obese group (OG), obese+exercise group (OEG). The mice in OEG and CEG underwent a treadmill exercise intervention (5-13 m/min, 50 min/ times, 5 times/week, 8 weeks). The spontaneous physical activity of mice was evaluated by the open field test, the food preference test was used to determine the preference of high-fat diet, the striatal DA and HVA levels were detected by high-performance liquid chromatography and electrochemistry, and the expression of the midbrain-striatal TH was detected by immunohistochemistry and western blotting. Results: The weight was significantly increased (<0.01), the level and capacity of spontaneous activity were significantly decreased (<0.01), the preference of high-fat diet was significantly increased (<0.01), the level of striatal DA was significantly decreased (<0.01), and the midbrain - striatal TH expression was significantly decreased (<0.05), in OG mice compared to CG. However, the weight was significantly reduced (<0.01), the level and capacity of spontaneous activity were increased (<0.05), the preference of high-fat diet was significantly reduced (<0.05), the striatal DA level was increased (<0.05), and the midbrain-striatal TH expression was up regulated, in OEG mice compared to OG (<0.05). Conclusion: An 8-week aerobic exercise intervention can inhibits body weight gain, promote DA synthesis by increasing the midbrain-striatal expression of TH, increase the striatal DA level and improve the capacity of spontaneous physical activity and dietary structure in obese mice induced by high fat diet. The exercise-induced midbrain-striatal dopaminergic plasticity may be one of the important mechanisms for this adaptation.
G804.5
A
2018-04-28;
2018-12-10
國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31401018);河北師范大學(xué)博士(后)科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(L2018B24)。
陳巍,男,副教授,博士,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)防治肥胖的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制,Email:chenweibcg@163.com。
侯莉娟,女,副教授,博士,主要研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生理學(xué)與神經(jīng)生物學(xué),Email:houlj@bnu.edu.cn。
1000-677X(2018)12-0053-09
10.16469/j.css.201812006