王艷泓 邱玉英

支氣管哮喘，簡稱哮喘，是由多種細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，具有明顯的異質(zhì)性。許多癥狀難以控制的哮喘患者主要的治療方法是口服糖皮質(zhì)激素，但是口服糖皮質(zhì)激素有一系列的副作用。靶向生物制劑可以作為吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)和長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists, LABA)的附加治療，為難治性哮喘及重癥哮喘患者帶來了新的希望。目前開發(fā)出的大多數(shù)生物制劑都以Th2細(xì)胞因子，如白介素-5(interleukin，IL-5)、IL-4、IL-13為靶點，現(xiàn)對在哮喘發(fā)病中起重要作用的免疫球蛋白(immunoglobulin, IgE)、IL-5、IL-4、IL-13以及相關(guān)單克隆抗體作一綜述。

一、IgE及相關(guān)單克隆抗體

當(dāng)外源性變應(yīng)原通過吸入、食入或接觸等途徑進(jìn)入機(jī)體后被抗原提呈細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)內(nèi)吞并激活T細(xì)胞?；罨妮o助性Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL， 如IL-4、IL-5、IL-13等激活B淋巴細(xì)胞，使之合成特異性IgE抗體，后者附著于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面而致敏。當(dāng)過敏原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在細(xì)胞表面的IgE交聯(lián)，使該細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮、黏液分泌增加、炎癥細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生哮喘的臨床癥狀(早發(fā)相反應(yīng))[1]。過敏原特異性IgE也可促使Th2細(xì)胞分化并分泌IL-4和IL-5等細(xì)胞因子，促進(jìn)以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞的附著和浸潤，級聯(lián)擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道收縮、組織損傷以及氣道重塑，患者再次出現(xiàn)喘息等癥狀(遲發(fā)相反應(yīng))。此外，IgE可直接激活氣道平滑肌細(xì)胞(airway smooth muscle cells, ASMCs)產(chǎn)生細(xì)胞因子(IL-4，IL-5，IL-13，TNF-α), 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic matrix lymphocytes poietin, TSLP)，趨化因子(CCL5，CCL11，CXCL8, CXCL10)和傳統(tǒng)介質(zhì)，并導(dǎo)致ASMCs增殖和收縮[2]。在IgE的刺激下，ASMCs還產(chǎn)生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，這是氣道壁重構(gòu)的關(guān)鍵因素?？偟膩碚f，IgE廣泛的功能使其成為過敏性炎癥過程致病機(jī)制的核心。

奧馬珠單抗(Omalizumab)： Omalizumab是一種重組的人源化IgG1單克隆抗體，是哮喘領(lǐng)域的第一個靶向治療藥物。Omalizumab選擇性地與游離IgE的CH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻止其與效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞)表面的高親和力受體FceR Ⅰ相結(jié)合，減少炎癥細(xì)胞的激活(如肥大細(xì)胞的脫顆粒)和多種炎性介質(zhì)釋放，從而阻斷誘發(fā)過敏性哮喘的級聯(lián)炎癥反應(yīng)。Omalizumab還可使FceR Ⅰ受體表達(dá)下調(diào)52%～83%，減少外周血和組織中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量[3]。多項國外Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，已接受ICS治療的中重度哮喘患者使用Omalizumab治療28～52周后，能夠顯著減少急性發(fā)作次數(shù)、急診就診率和住院率，有效改善哮喘癥狀，還可減少口服激素和急救藥物的使用量[4-5]。Li等[6]發(fā)表的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，對于我國規(guī)律使用中高劑量ICS+LABA(GINA第4級治療)后部分控制或未控制的過敏性重癥哮喘患者，使用Omalizumab治療24周后肺功能、哮喘癥狀及生活質(zhì)量等均得到明顯改善。最近幾年的國內(nèi)外對比研究顯示，Omalizumab的療效及安全性相仿[6-7]。Omalizumab常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎和頭痛。上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，有0.09%的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)。Omalizumab最早于2002年被澳大利亞首次批準(zhǔn)上市，至今已在全球超過90個國家批準(zhǔn)用于臨床。2017年8月諾華集團(tuán)的茁樂(Omalizumab)正式在中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)后上市，是目前國內(nèi)唯一上市的治療哮喘的單克隆抗體。Omalizumab已作為哮喘的第5級治療被列入我國的哮喘指南中，適應(yīng)證為：經(jīng)過3級或4級規(guī)范化治療后仍不能控制的血清IgE增高的成人(≥18歲)或青少年(12～18歲)哮喘患者。

二、IL-5及相關(guān)單克隆抗體

IL-5是一種細(xì)胞因子，它接觸抗原后，能促進(jìn)活化的B細(xì)胞向產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞分化，誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞向嗜酸性粒細(xì)胞增殖分化，并對嗜酸性粒細(xì)胞的成熟、活化和外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的存活起著核心作用。嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophile granulocyte, EOS)和IL-5在哮喘發(fā)病中發(fā)揮極其重要的作用，急性加重的哮喘患者體內(nèi)IL-5水平顯著高于非哮喘患者，EOS被選擇性趨化并延長其存活時間，被活化的EOS還提高了抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)和抗體誘導(dǎo)的EOS脫顆粒等。以小鼠為模型的動物實驗研究顯示，IL-5缺乏的小鼠對甲膽堿或吸入過敏原不產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性[8]，IL-5還參與氣道重塑。這些結(jié)果均證明了IL-5和嗜酸性粒細(xì)胞與哮喘反復(fù)急性加重有密切的關(guān)聯(lián)。

1. 美泊利單抗(Mepolizumab)： Mepolizumab是一種針對IL-5的人源化IgG1單克隆抗體，與IL-5具有高度親和力與特異性，能有效阻止IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面的IL-5受體復(fù)合物的A鏈結(jié)合，選擇性抑制嗜酸性炎癥，減少痰液和血液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量。2014年Bel等[9]進(jìn)行為期24周的Ⅲ期臨床研究，研究招募了135例難治性哮喘患者(口服糖皮質(zhì)激素或高劑量ICS和至少另一種控制藥物無法控制癥狀)。研究顯示，與安慰劑組相比，每4周皮下注射100 mg的Mepolizumab受試者口服糖皮質(zhì)激素(oral corti costeroids, OCS)劑量平均下降基線總體50%，并能改善哮喘癥狀的控制。在減少OCS劑量的情況下，治療組患者年急性加重率減少32%。其他關(guān)鍵性Ⅲ期試驗中，同時使用高劑量ICS和另一種控制藥物的576例嚴(yán)重哮喘患者隨機(jī)接受每4周一次100 mg皮下注射或靜脈注射75 mg Mepolizumab或安慰劑治療。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，無論是靜脈注射還是皮下注射，治療組均能顯著降低需要住院或急診就診的平均加重率(分別為32%和61%)，并改善了FEV1和生活質(zhì)量[10]。這些研究證明使用Mepolizumab是一種臨床有效的治療手段。Mepolizumab最常見的副作用包括頭痛、注射部位反應(yīng)(紅腫熱痛、瘙癢)、上呼吸道感染、惡心、疲勞等，但是治療組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9-10]。Mepolizumab是第一種抗IL-5單克隆抗體，并于2015年被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲及以上的嚴(yán)重嗜酸性哮喘患者，用法為每4周皮下注射100毫克。

2. 瑞利珠單抗(Reslizumab)： Reslizumab是一種人源型IgG4單克隆抗體，與Mepolizumab在針對IL-5方面具有相似的作用機(jī)制。2015年Castro等[11]就Reslizumab是否可以減少遲發(fā)性哮喘患者的發(fā)作頻率進(jìn)行了為期52周的Ⅲ期臨床試驗。實驗數(shù)據(jù)顯示，治療組(3 mg/kg，靜脈注射，4周1次)與安慰劑組相比，Reslizumab降低早發(fā)性哮喘患者42%的發(fā)作率和遲發(fā)型哮喘患者75%的發(fā)作率， 同時FEV1和ACQ評分改善，以及痰嗜酸性粒細(xì)胞的減少。2016年兩項Ⅲ期研究數(shù)據(jù)表明[12-13]，與安慰劑組相比，接受Reslizumab治療的哮喘患者FEV1有明顯的改善，還提高了ACQ和哮喘生活質(zhì)量問卷(AQLQ)的得分。與Mepolizumab相比，使用Reslizumab的受試者中0.3%發(fā)生過敏反應(yīng)，但經(jīng)過臨床標(biāo)準(zhǔn)治療可完全緩解?；谶@些有利的研究， Reslizumab于2016年3月獲FDA批準(zhǔn)，其商品名為Cinqair，是繼Mepolizumab之后全球第二個獲批上市的抗IL-5單克隆藥物。對于難以控制的遲發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者，Reslizumab是輔助治療的理想選擇。

3. 苯拉麗珠單抗(Benralizumab)： Benralizumab是一種人源性IgG1單克隆抗體,它通過與IL-5受體α亞基的抗原表位特異性結(jié)合發(fā)揮作用。與其他IL-5拮抗劑相比，它通過一種完全不同的機(jī)制降低血嗜酸性粒細(xì)胞及其前體。該單克隆抗體的研制是考慮到僅靶向IL-5可能不會充分耗盡組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞，因為嗜酸性粒細(xì)胞可能從IL-5以外的細(xì)胞因子，如IL-33和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)獲得生存信號。Benralizumab的恒定區(qū)(Fc)與肥大細(xì)胞,嗜堿性細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表面的受體 (FcγRIIIa)緊密結(jié)合，最后在嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上誘導(dǎo)ADCC。其結(jié)果是痰和組織中的嗜酸性粒細(xì)胞幾乎完全耗盡(分別為90%和96%)，骨髓和血液中的嗜酸性粒細(xì)胞也幾乎完全耗盡[14]。2016年5月SIROCCO和CALIMA兩項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果發(fā)表。SIROCCO[15]試驗納入了1 204例使用高劑量ICS和長效β2-激動劑(LABA)后在過去一年里出現(xiàn)了兩次或兩次以上的病情惡化的哮喘患者。他們隨機(jī)接受每4周30 mg，每4周服用前三劑后改為每8周30 mg和安慰劑治療。在每8周使用30 mg的治療組數(shù)據(jù)顯示肺功能及哮喘評分有改善，在4周和8周劑量組中，F(xiàn)EV1分別升高106 ml(95% CI)和159 ml(95% CI)。一個類似的試驗， CALIMA也得出相似的結(jié)論[16]。此外,這兩個試驗都顯示惡化率(與安慰劑組對比，SIROCCO試驗組降低45%，CALIMA組降低36%)與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)降低。Nair等[17]為評估Benralizumab在減少哮喘患者口服糖皮質(zhì)激素用量中的作用而進(jìn)行了一項名為ZONDA的臨床隨機(jī)對照研究，該研究納入220例需要口服糖皮質(zhì)激素來控制癥狀的重癥哮喘患者。研究結(jié)果顯示，治療組受試者使用OCS劑量的中位數(shù)比基線降低了75%，其中基線強(qiáng)的松劑量小于或等于12.5 mg/d的受試者大約有一半可完全停止口服糖皮質(zhì)激素，而安慰劑組患者使用OCS劑量的中位數(shù)僅比基線降低了25%。Benralizumab誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞的持續(xù)組織耗竭可能引起對腫瘤、感染和自身免疫性疾病的理論風(fēng)險的關(guān)注。然而，一些數(shù)據(jù)已經(jīng)證實哺乳動物中嗜酸性粒細(xì)胞的缺失與任何病理學(xué)無關(guān)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，目前的抗嗜酸性粒細(xì)胞治療是安全的，盡管需要長期研究來證實其安全性。由阿斯利康制藥公司研發(fā)的Benralizumab(前三次30 mg每4周，然后每8周一次)于2017年11月被FDA 批準(zhǔn)用于12歲以上重癥EOS型哮喘的輔助治療。

三、IL-4/IL-13及相關(guān)單克隆抗體

IL-4與IL-13的基因緊密連接，兩者氨基酸序列有20%～25%的同源性，蛋白結(jié)構(gòu)具有一定的相似性，他們共享IL-4Rα受體，與之結(jié)合形成復(fù)合體激活下游分子通路。IL-4和IL-13由2型輔助性T淋巴細(xì)胞和2型固有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4和IL-13均能促進(jìn)杯狀細(xì)胞過度表達(dá)，增加黏液分泌，以及氣道高反應(yīng)性。IL-4對Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化至關(guān)重要，是驅(qū)動Th2細(xì)胞分化和產(chǎn)生下游細(xì)胞因子(包括IL-5和IL-13)的主要細(xì)胞因子，同時可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE的類別轉(zhuǎn)換[18]。IL-13可促進(jìn)B細(xì)胞合成IgE抗體，增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞作用，促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖和活化，增加上皮細(xì)胞的滲透性，促使纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞。

1. 利布里卡珠單抗(Lebrikizumab)和特洛基單抗(Tralokinumab)： Lebrikizumab和Tralokinumab是兩種針對IL-13的IgG4單克隆抗體，可結(jié)合游離IL-13。Ⅱ期研究顯示[19]，對于血清骨膜蛋白高的中重度哮喘患者，Lebrikizumab對肺功能及癥狀控制有一定的改善。隨后進(jìn)行兩個平行的Ⅲ期RCT(LAVOLTA Ⅰ和Ⅱ)研究[20]，以評估Lebrikizumab對難治性哮喘患者的有效性和安全性。LAVOLTA Ⅰ達(dá)到了它的主要終點，表明在血清骨膜蛋白或血嗜酸性粒細(xì)胞水平較高的人群中，哮喘發(fā)作率顯著降低，并顯示出肺功能有顯著改善。不幸的是，LAVOLTA Ⅱ研究沒有證實同樣的結(jié)果，Lebrikizumab似乎降低了IL-13，但哮喘發(fā)作沒有顯著降低，進(jìn)一步的試驗已經(jīng)暫停。另一個抗IL-13的單克隆抗體為Tralokinumab，一項Ⅱb期研究[21]未能顯示出其對中重度哮喘患者具有臨床療效。Chung等[22]對幾項研究(MESOS、STRATOS 1和2)進(jìn)行了分析，證實Tralokinumab對哮喘無效，推測抗IL-13的作用可能對控制嗜酸性氣道炎癥并不重要。因此，僅以IL-13為靶點可能不足以對這些患者的病情惡化和哮喘控制提供有臨床意義的改善。

2. 度匹魯單抗(Dupilumab)： Dupilumab是一種完全人源性抗IL-4Ra的單克隆抗體，抑制IL-4Ra與IL-4和IL-13結(jié)合，從而阻斷Th2炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因子IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號通路。一項Ⅱb期研究發(fā)現(xiàn)[23]，Dupilumab能夠降低接受中-高劑量ICS和LABAs的未控制持續(xù)性哮喘患者重度急性發(fā)作的發(fā)生率，同時能夠改善其肺功能和生活質(zhì)量。Castro等[24]在Ⅲ期臨床試驗中表明，接受單抗治療的患者哮喘嚴(yán)重惡化率顯著降低，且肺功能及哮喘癥狀控制明顯改善，嗜酸性粒細(xì)胞基線水平高的患者獲益更大。近期的薈萃分析也顯示[25]，未控制的哮喘患者給予 Dupilumab 作為附加治療，可顯著減少重癥哮喘的急性發(fā)作并改善FEV1，除注射部位反應(yīng)外并未增加其他不良事件的風(fēng)險。Dupilumab似乎是一種很有前途的治療嚴(yán)重哮喘的候選藥物，一項迄今為止規(guī)模最大的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行，以進(jìn)一步證明Dupilumab對無控制、中度至重度哮喘患者的療效和安全性。最近，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Dupilumab作為附加治療用于12歲及以上難以控制的EOS表型或皮質(zhì)類固醇依賴性的中重度哮喘患者。

四、 IL-17及相關(guān)單克隆抗體

Th17細(xì)胞通過分泌IL-17A、IL-17E、IL-17F、IL-22等，促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化和募集，促進(jìn)氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展。中性粒細(xì)胞性哮喘與難治性哮喘、重癥哮喘密切相關(guān)，提高了患者的住院率和病死率。人類體外實驗[26]支持IL-17A 在激素抵抗型重度哮喘中發(fā)揮重要作用，它能上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體β的表達(dá)并在外周單核細(xì)胞誘導(dǎo)類固醇抵抗。哮喘患者痰中 IL-17A 蛋白表達(dá)與中性粒細(xì)胞募集及氣道高反應(yīng)性呈正相關(guān)。此外，氣道平滑肌細(xì)胞藥物可以表達(dá) IL-17RA、IL-17RC 和IL-22R1， 經(jīng) IL-17A、IL-17F、IL-22 刺激后，ASMC 可發(fā)生增殖和遷移，這是氣道重塑的重要機(jī)制，越來越多的證據(jù)顯示，哮喘患者氣道 IL-17 的存在與中性粒細(xì)胞性氣道炎癥、哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)。

蘇金單抗(Secukinumab)和 布洛魯單抗(Brodalumab)針對哮喘患者IL-17A或IL-17RA信號的生物制劑目前正在臨床試驗中。Secukinumab是一種以IL-17A為靶點的單克隆抗體，在減輕其他Th17介導(dǎo)的疾病如銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀中顯示出療效，但是針對無控制哮喘患者進(jìn)行的Ⅱ期研究初步數(shù)據(jù)顯示，哮喘質(zhì)量控制問卷評分沒有差異，故終止試驗。 Brodalumab是一種人源性單克隆抗體，可與IL-17RA結(jié)合，從而阻斷IL-17A、IL-17B和IL-25的活性。Ⅱ期臨床試驗顯示對于中重度哮喘患者[27]，使用單抗治療后其哮喘質(zhì)量控制問卷(ACQ)與安慰劑組無顯著性差異，雖然Brodalumab能改善FEV1，但是這種藥物導(dǎo)致了精神健康問題，包括臨床試驗中的自殺，從而導(dǎo)致進(jìn)一步試驗的終止。臨床上還需要進(jìn)一步的研究來明確評估抗IL-17抗體在哮喘治療中的療效，尤其是癥狀難以控制的中性粒細(xì)胞性哮喘。

五、其他生物靶向治療藥物的進(jìn)展

1. 胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)： 許多過敏原，包括屋塵螨，能夠通過病原體識別受體(pathogen recognition receptor, PAR)和toll樣受體(toll like receptors, TLR)直接激活氣道上皮細(xì)胞(Airway epithelial cells, AECs)，產(chǎn)生TSLP、IL-25和IL-33等細(xì)胞因子。TSLP能通過活化固有淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞來調(diào)節(jié)Th2型反應(yīng)。Tezepelumab是一種針對TSLP的人源性IgG2單克隆抗體，目前尚處于研究階段。Corren等[28]進(jìn)行的一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受中-高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素及長效支氣管擴(kuò)張劑治療后哮喘癥狀未控制的患者使用Tezepelumab治療52周后，與安慰劑組相比，哮喘年急性發(fā)作率明顯降低，并且與患者基線血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)無關(guān)。低、中、高三種不同劑量的單抗治療52周后，F(xiàn)EV1均有增加。此外，Tezepelumab 能減少呼出氣一氧化氮水平、血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)和血清總 IgE 水平。安全性方面，Tezepelumab 組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似。因此，Tezepelumab有望成為一種有效治療難治性哮喘的新策略。

2. 前列腺素D2(PGD2)： 活化的肥大細(xì)胞分泌前列腺素D2(prostaglandin D2, PGD2)，促進(jìn)Th2細(xì)胞釋放2型細(xì)胞因子IL-2，IL-4，IL-5，IL-13等，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞趨化及脫顆粒。PGD2通過三個G蛋白偶聯(lián)受體起效，主要為DP2/Th2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)趨向性受體同種分子(CRTH2)。DP2受體(CRTH2)的拮抗劑，已被證明可減輕中度至重度哮喘患者的嗜酸性氣道炎癥。包括OC000459、QAW039 (fevipiprant)、ARRY-602、AMG853和Setipiprant在內(nèi)的幾項受體拮抗劑的研究結(jié)果喜人。在一項隨機(jī)對照試驗中，使用OC000459(2次/d，每次200 mg)治療患者FEV1的平均改善率為9.2%，而不使用安慰劑治療的患者FEV1的平均改善率為1.8%[29]。Fevipiprant (QAW039)是Th2細(xì)胞上表達(dá)的趨化受體同源分子(CRTH2)的拮抗劑。該藥物可以結(jié)合血液和組織中嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表面的受體，抑制這些細(xì)胞在氣道組織中的遷移和活化，阻斷PGD 2驅(qū)動的Th2細(xì)胞因子的釋放。2期和3期的隨機(jī)對照試驗[30]已經(jīng)在難治性哮喘患者中進(jìn)行。初步數(shù)據(jù)證實了良好的安全性，改善了哮喘控制和FEV1。

部分哮喘患者在現(xiàn)有的常規(guī)治療下，即使加大劑量其癥狀仍難以控制，反而暴露于藥物不良反應(yīng)中。生物制劑為那些對傳統(tǒng)規(guī)范化治療無效的哮喘患者提供個體化治療。目前已有臨床試驗證實了部分靶向藥物的安全性及有效性，Omalizumab, Mepolizumab, Benralizumab等藥物已上市，在臨床治療中得到良好療效，并顯示副作用較少，但仍然需要更多的研究來進(jìn)一步證實，Dupilumab, Tezepelumab, Fevipiprant等單抗正在進(jìn)行Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗并取得了可靠結(jié)果。同時，隨著對哮喘發(fā)病機(jī)制有了更深層次的了解，可能會逐漸開發(fā)出抑制特定信號通路的其他藥物，從而進(jìn)一步減輕哮喘患者的負(fù)擔(dān)。