崔永奇 鄭 宇 張麗妍 譚曉明

肺癌是威脅人類健康的主要疾病之一，發(fā)病率死亡率較高[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占了肺癌的80%～85%[2]。80%左右的肺癌患者死于腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移擴散[3-4]。晚期NSCL腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達30%～40%左右，一旦出現(xiàn)預(yù)后極差，未經(jīng)治療的中位總生存期(median overall survival, mOS)約1～3個月[5]，1年生存率約10%～20%[6]。影響腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的因素有很多，如年齡、體力狀態(tài)(performance status, PS)評分、腦轉(zhuǎn)移個數(shù)、原發(fā)灶是否控制、中樞外是否轉(zhuǎn)移等；因此，如何對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進行及時有效的診治具有重要意義。本文對NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合診治的最新進展做一綜述。

一、全腦放療(WBRT)

上世紀(jì)60年代左右，全腦放療(whole-brain radiotherapy, WBRT)成為腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]，是NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效的姑息治療方法之一，尤其適用于PS評分較差、高齡、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較多的患者。短期的全腦放療能夠有效縮小腫瘤體積、緩解神經(jīng)系統(tǒng)壓迫癥狀、控制病灶進展，但治療期間產(chǎn)生的腦水腫相關(guān)顱內(nèi)壓增高、癲癇等并發(fā)癥需積極予以甘露醇、糖皮質(zhì)激素等脫水治療，同時需注意激素使用過程中應(yīng)激性潰瘍等的發(fā)生。而且，WBRT后引起的放射性認(rèn)知功能障礙早期不易被人們察覺，一旦發(fā)現(xiàn)進展迅速，影響患者生活質(zhì)量[8]，因此也越來越受到人們的重視。

由于正常腦組織受照射劑量的限制，單純的全腦放療劑量達不到腫瘤的致死量，因此往往達不到理想效果，存在局限性；有研究顯示單獨WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的客觀反應(yīng)率僅為54.84%[9]，仍有約50%患者死于腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療后進展，因此臨床上需與其它治療手段相結(jié)合來提高局部控制率。

目前最常見的放療模式為40Gy/20F或30Gy/10F,目前對WBRT的總劑量大小和分割方式仍無統(tǒng)一看法[10]。預(yù)防性WBRT能有效降低局部進展期NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但總生存時間(overall survival time, OS)和無進展生存時間(progression-free survival, PFS)并沒有明顯延長，反而放療后腦水腫誘發(fā)的顱內(nèi)高壓等不良反應(yīng)增多，目前指南不推薦NSCLC進行腦預(yù)防照射[11]。

二、立體定向放射外科(SRS)

立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)定位精確、劑量集中、對于神經(jīng)認(rèn)知功能損傷相對較小，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時又最大限度的保護了瘤周組織，從而減輕了放療所致的不良反應(yīng)；在腦轉(zhuǎn)移治療中SRS只是局部治療，臨床上多用于WBRT后補量或復(fù)發(fā)灶的治療，能夠很好彌補WBRT因劑量限制所致易復(fù)發(fā)的缺點，從而提高了對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤的放療效果。SRS僅是肺癌腦轉(zhuǎn)移治療方案的一部分，治療過程中需與其它治療方式相互結(jié)合。

SRS如分次治療稱為立體定向放射治療(SRT)，其受病灶直徑、轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)的限制，主要適用于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較少、直徑小于3 cm、位置較深或位于重要功能區(qū)(如腦干、基底節(jié)等)、不能開展手術(shù)的情況。但也有研究顯示對于單獨行SRT、腦部轉(zhuǎn)移病瘤數(shù)量為 2～4個的患者OS并不優(yōu)于轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量為 5～10個的患者[12]，該結(jié)論在另一臨床研究中得到證實：對肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目分別為1個、2～4個和5～10個的患者行SRT治療后其mOS相應(yīng)為13.4個月、11.4個月和12.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；因此，SRT也可以作為10個以下多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療選擇[13]。

三、手術(shù)治療

對于已經(jīng)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的NSCLC，手術(shù)治療(surgery)能顯著減少神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)死亡事件；而且隨著手術(shù)技術(shù)的進步、手術(shù)并發(fā)癥的降低，外科手術(shù)在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中亦發(fā)揮著重要作用，成為改善腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的重要手段；其常用于治療單發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶、病變位于非重要功能區(qū)、位置表淺且患者能耐受手術(shù)的情況下；另外，對于有顱內(nèi)高壓瀕臨腦疝的危重患者，手術(shù)治療可以急診減壓、挽救患者生命。對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤位置較深、位于重要功能區(qū)如腦干、存在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶的情況不適合手術(shù)。

腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后生存期延長，但復(fù)發(fā)率高，因此對于單一的肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)聯(lián)合放療已成為較優(yōu)的治療選擇[14]；上世紀(jì)90年代，Patchell等[15]的一項臨床隨機研究顯示外科手術(shù)切除腦部病灶后予以WBRT可以降低局部病灶復(fù)發(fā)率、延長復(fù)發(fā)時間并且減少顱內(nèi)其它部位的轉(zhuǎn)移；同時，外科手術(shù)聯(lián)合WBRT治療的患者mOS要遠長于單獨WBRT治療的患者(40周vs. 15周，P<0.01)，能顯著提高患者的生存獲益。指南亦推薦外科術(shù)后聯(lián)合全腦放療來降低顱內(nèi)其它部位轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[16]。

對于多發(fā)的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，外科手術(shù)應(yīng)用比較有限，主要用于有癥狀、威脅生命的病灶切除或為明確病理的情況下而實施手術(shù)。

四、化療

化療(chemotherapy)是臨床上惡性腫瘤的主要治療手段之一，對于不適合靶向治療或者免疫治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，化療仍然可作為選擇。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為化療藥物分子量較大、血腦屏障透過率低，因此對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的治療效果有限；但越來越多研究表明顱內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤時血腦屏障已經(jīng)受到一定程度破壞，對化療藥物產(chǎn)生一定通透性[17-18]；因此，化療藥物在腦轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用逐漸增加。

抗血管生成藥物貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種單克隆抗體，可特異性與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合、減少血管生成、抑制腫瘤血供，從而起到抗腫瘤作用。一項回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗相較于單純化療可以顯著提高患者mOS、mPFS[19]：把776例已發(fā)生肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者分為4組：分別予以單純化療、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)(EGFR突變型組)、化療聯(lián)合貝伐珠單抗(EGFR野生型組)、支持治療等不同處理方式，結(jié)果表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗組mPFS (8.5個月) 顯著長于單純化療組 (5.0個月)、支持治療組 (1.5個月)(P<0.05)；化療聯(lián)合貝伐珠單抗組mOS(10.5個月)顯著長于單純化療組(7.3個月)、支持治療組(3個月)(P<0.01)，但相比于EGFR-TKI組的10.3個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義；最初試驗中，由于腦出血風(fēng)險的存在，臨床未將發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者納入貝伐珠單抗治療中，但Besse等[20]回顧性研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗有較好的安全性，并不會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的發(fā)生率。

目前，對于哪種化療藥物才是治療伴有腦轉(zhuǎn)移的非鱗非小細(xì)胞肺癌的最佳選擇尚無統(tǒng)一定論，但是越來越多的證據(jù)顯示出培美曲塞在這方面的有效性[21-22]，研究表明肺癌腦轉(zhuǎn)移患者使用培美曲塞加鉑類的化療方案mOS為39～40周，明顯長于自然狀態(tài)下的1～3個月[23]。

而且，前述研究同樣發(fā)現(xiàn)化療方案中含有培美曲塞的局部有效率和疾病控制率要高于使用其它化療藥物組[19]。

五、靶向藥物治療

隨著基因檢測技術(shù)的進步，肺癌的治療已不再停留于傳統(tǒng)的放化療階段，而是已經(jīng)進入到了精準(zhǔn)化全程管理時代，分子靶向治療(molecular targeted therapy)為廣大肺部腫瘤患者帶來了新的希望。NSCLC患者在治療前應(yīng)常規(guī)進行EGFR、間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)等常見突變基因檢測，可明確突變狀態(tài)后再進行臨床治療。

1. EGFR-TKI： EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，與表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)組合可啟動細(xì)胞核內(nèi)有關(guān)基因，從而促進細(xì)胞分裂增殖和血管形成，在多種實體瘤中表達，與疾病進展、預(yù)后不良相關(guān)。EGFR-TKI通過抗腫瘤血管生成、促進腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。

文獻報道約10%～35%NSCLC發(fā)生EGFR基因突變[24]，而且EGFR-TKIs分子量較小，可更好穿過血腦屏障進入腦部殺傷腫瘤細(xì)胞；同時，其選擇性高、毒性較低，因此廣泛應(yīng)用于臨床。EGFR突變陽性患者使用EGFR-TKIs(例如吉非替尼、厄洛替尼或者阿法替尼)治療的總反應(yīng)率(overall response rate, ORR)高達85%、PFS長達13個月，對比于使用常規(guī)化療方案(ORR約38%、PFS約為7個月)，患者可以從EGFR-TKI中明顯獲益[25-27]，因此EGFR-TKIs目前已成為NSCLC IV期EGFR突變陽性患者的一線治療方案。

有文獻報道EGFR-TKI聯(lián)合WBRT與EGFR-TKI單藥相比可以提高ORR、延長mOS：Chen等[28]研究表明EGFR-TKI聯(lián)合WBRT不論是ORR還是OS均較單獨應(yīng)用EGFR-TKI具有明顯優(yōu)勢(ORR為67.9%：39.2%，P=0.001；OS為58.0個月：28.0個月，P=0.001)；但亦有文獻報道對于EGFR陽性突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI聯(lián)合WBRT較單獨應(yīng)用EGFR-TKI相比并沒有使患者顯現(xiàn)出明顯的生存獲益：例如Zheng[29]2017發(fā)表的一篇針對9項回顧性研究和1項隨機對照研究的Meta分析顯示二者具有相似的OS和顱外PFS；同時，EGFR-TKI單藥組反而顯示出更長的顱內(nèi)PFS；Jiang[30]的一項包含230例患者的臨床研究顯示EGFR-TKI聯(lián)合WBRT、EGFR-TKI單藥兩組不論是顱內(nèi)PFS(7.4個月vs. 6.9個月，P=0.232)以及總PFS(7.9個月vs. 7.5個月，P=0.546)均沒有統(tǒng)計學(xué)差異；因此對于二者聯(lián)合是否真正能使患者獲益還需要更多大樣本的臨床研究來證實。

第三代EGFR-TKI類藥物Osimertinib主要用于治療EGFR T790M突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC；使用第一代EGFR-TKI耐藥后病情進展的T790M突變患者利用Osimertinib可以獲得61%的ORR以及9.6個月的PFS[31]。AZD3759能夠有效通過血腦屏障，是一種新型的EGFR突變靶向藥物，Ahn等[32]的一項I期臨床研究顯示其具有非常好的顱內(nèi)病灶控制活性。

EGFR-TKI對EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床療效確切，但隨著用藥時間的延長如何處理TKIs耐藥問題仍需要進一步研究，以便使更多的患者獲益。

2. ALK-TKI： 約5%的肺腺癌患者發(fā)生ALK基因重排[33]，雖然這部分患者所占比例較小，但由于該重排基因具有明確有效的靶向藥物，所以臨床也常規(guī)對此基因進行檢測。應(yīng)用ALK-TKIs(例如克唑替尼)后ORR可達65%，而使用常規(guī)化療ORR僅約為20%[34]。二代ALK-TKIs如色瑞替尼(Ceritinib)可以用于對克唑替尼不能耐受或服用克唑替尼后疾病進展的ALK陽性的NSCLC患者[35]，這可能歸功于其較高的血腦屏障通過率。

六、免疫治療

目前，免疫治療(immunotherapy)逐漸進入人們視線，成為臨床醫(yī)師處理NSCLC的又一武器。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)例如PD-1/PDL-1抑制劑可以恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答從而達到治療腫瘤的效果[36-37]。納武單抗(Nivolumab)和派姆單抗(Pembrolizumab)是臨床常用的兩種PD-1抑制劑。一項Ⅱ期臨床試驗的初步研究數(shù)據(jù)顯示在18例未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，派姆單抗顱內(nèi)反應(yīng)率達33%且沒有發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[38]；而且，也有越來越多的數(shù)據(jù)顯示出免疫治療的臨床有效性。因此，免疫治療在今后肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療過程中將占有舉足輕重的地位，但是對于其最適合人群的篩選、治療中不良反應(yīng)的預(yù)防及處理措施仍需要進一步探索研究[37]。希望有更多的研究數(shù)據(jù)服務(wù)于臨床以便更好也利用這一治療方法。

綜上所述，目前在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療方面我們所掌握的方法越來越多，但是每種方法均有優(yōu)缺點，在實際臨床工作中我們還需根據(jù)患者具體情況(腫瘤病理類型、基因突變情況、PS評分、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及部位、經(jīng)濟條件等)具體分析以便做出最優(yōu)選擇，進而更有效地提高患者生存率和生活質(zhì)量。