陸倫根

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科 (上海， 200080)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已成為全球性公共衛(wèi)生問題，影響了25%～30%的人群。NAFLD與代謝綜合征(MS)具有共同的危險因素，如向心性肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗(IR)。在患有MS和Ⅱ型糖尿病的肥胖人群中，NAFLD的患病率升高至50%～90%。NAFLD包括良性脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌等一系列疾病譜。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可導(dǎo)致進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化以及肝細(xì)胞癌[1]。因此，NASH已成為隱源性肝硬化的主要原因。NAFLD的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，如IR、脂毒性、炎癥介質(zhì)失衡、氧化應(yīng)激、內(nèi)毒素血癥和腸道微生物群等，其發(fā)生機(jī)制尚不十分明了。尚無一種模型能夠完美模擬脂肪肝疾病進(jìn)展過程中的臨床與病理生理學(xué)變化。在診斷上尤其是NASH的非創(chuàng)傷性診斷尚缺乏可靠的方法，在治療上尚無有效的治療藥物。NAFLD病情進(jìn)展與肝細(xì)胞肝癌的相關(guān)性越來越引起重視。

1 NAFLD動物模型

構(gòu)建脂肪肝動物模型對于研究脂肪肝發(fā)病機(jī)制與診治至關(guān)重要。理想的脂肪肝動物模型應(yīng)能夠模擬脂肪性肝病全貌及其演變過程。迄今為止，尚無一種動物模型能夠完美復(fù)制人類酒精性肝病(ALD)或NAFLD病理生理學(xué)改變。NAFLD模型主要包括營養(yǎng)學(xué)模型和基因模型兩大類?；蚰Ｐ椭饕╫b/ob、db/db等特殊品系鼠類，其優(yōu)點是符合人類NAFLD代謝組學(xué)特征，可自發(fā)形成肝脂肪變性，但不易自發(fā)進(jìn)展為脂肪性肝炎。膽堿缺乏(MCD)模型動物肝細(xì)胞及炎癥細(xì)胞浸潤程度較重，短期內(nèi)可引起肝纖維化，但實驗動物代謝組學(xué)特點與人類NAFLD患者存在較大差異。高脂飲食模型簡便易行，代謝組學(xué)特征與人類NAFLD患者相似但肝損傷程度較輕，炎癥及纖維化程度通常較輕且出現(xiàn)較晚。在高脂飲食基礎(chǔ)上，添加果糖、反式脂肪酸、膽固醇或限制活動量等均可加速肝損傷進(jìn)展。近年來，在基因模型基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用營養(yǎng)學(xué)模型可加速肝損傷，形成典型NASH病理學(xué)改變，為NAFLD動物模型提供了新的思路與方向[2]。

2 細(xì)胞衰老與NAFLD的發(fā)生

細(xì)胞衰老是指端粒縮短或DNA損傷引起細(xì)胞分裂能力和增殖能力下降，細(xì)胞周期的停滯狀態(tài)。在生理條件下，衰老可消除受損細(xì)胞，并參與急性應(yīng)激或損傷時的組織修復(fù)。各類細(xì)胞因子通過衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)來活化免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)衰老細(xì)胞的免疫清除。然而，慢性應(yīng)激可引起端粒耗竭和SASP產(chǎn)生過多，導(dǎo)致衰老細(xì)胞積聚和組織再生能力下降[3，4]，促使形成衰老細(xì)胞清除不良的惡性循環(huán)。NAFLD的肝細(xì)胞通常表現(xiàn)出衰老狀態(tài)，出現(xiàn)嚴(yán)重的DNA損傷的細(xì)胞周期停滯。肝臟的細(xì)胞衰老繼發(fā)于脂代謝紊亂。有學(xué)者提出，衰老細(xì)胞在體內(nèi)的耗竭可減輕脂肪變性，誘導(dǎo)肝細(xì)胞衰老可促使肝臟脂質(zhì)的沉積[5]。這提示衰老在NAFLD發(fā)生發(fā)展機(jī)制中起重要作用。然而，NAFLD相關(guān)的衰老也可能通過肝星狀細(xì)胞(HSC)對NAFLD產(chǎn)生有益的影響[6]。

細(xì)胞衰老涉及正常的衰老過程，也涉及常見的人類疾病，因而引起了研究者的廣泛關(guān)注。證據(jù)表明，衰老的復(fù)雜過程參與了NAFLD的進(jìn)展，與炎癥、脂肪變性、纖維化等表型密切相關(guān)。動物實驗也證實了抗衰老對于NAFLD具有一定的療效。然而，由于衰老機(jī)制在NAFLD中的作用尚未完全闡明，抗衰老療法也有潛在的導(dǎo)致NAFLD加重或促進(jìn)肝細(xì)胞癌(HCC)形成的風(fēng)險。因此，抗衰老療法潛在的不良反應(yīng)以及適應(yīng)證還值得進(jìn)一步研究。

3 細(xì)胞因子與NAFLD

肝臟和脂肪組織密切相關(guān)，脂肪組織通過產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)(統(tǒng)稱脂肪因子)而作為內(nèi)分泌器官發(fā)揮自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌功能。脂肪因子通過調(diào)節(jié)肝臟脂肪積累、IR、炎癥和纖維化，對NAFLD具有明顯的影響[7]。越來越多的證據(jù)表明IR和脂肪因子在誘導(dǎo)肝臟進(jìn)展為單純脂肪變、NASH中發(fā)揮重要作用，并促進(jìn)NASH向肝硬化及肝癌的發(fā)展。盡管關(guān)于脂肪因子與NAFLD關(guān)系的研究有很多，除了脂聯(lián)素及瘦素在NAFLD中的作用比較明確外，其他脂肪因子對NAFLD的影響尚不明確。未來需要更多研究來闡明脂肪因子與NAFLD疾病進(jìn)展的關(guān)系。

4 脂肪組織與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展

脂肪組織是體內(nèi)最大的貯能庫，參與了能量代謝、內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)等眾多生理病理過程[8]。無論是飲酒還是肥胖，均會改變脂肪組織的功能，對肝臟和全身的健康產(chǎn)生一系列的后果。NAFLD和酒精性肝病都是不良生活方式引起的疾病，其特征在于肝臟內(nèi)多余脂肪的積累。肥胖和酒精都會顯著改變脂肪組織的功能，盡管它們的病因不同。脂肪細(xì)胞中甘油三酯存儲的功能被破壞，過多的脂肪酸被輸送至非脂肪組織。這是肝臟脂肪變性的關(guān)鍵因素。酒精和肥胖癥的脂肪組織蓄積會釋放許多內(nèi)源性的炎癥因子和免疫細(xì)胞浸潤，引起脂肪組織的缺氧以及炎癥反應(yīng)。脂肪組織對肝臟實質(zhì)和非實質(zhì)細(xì)胞的功能均會產(chǎn)生影響，引起炎癥和纖維化。但脂聯(lián)素在肥胖者和NAFLD患者中的表達(dá)水平較低，在ALD患者中的表達(dá)水平較高。NAFLD與代謝綜合征的關(guān)系更為緊密，因此許多研究聚集在通過干預(yù)脂肪組織來治療NAFLD上[9]。最簡單的方法是控制體重。減肥能夠改善NAFLD患者的肝損傷。藥物措施主要在于針對脂肪組織的過氧化物酶體增殖劑激活受體γ (PPAR-γ)。PPAR-γ對脂肪細(xì)胞的分化和增殖以及游離脂肪酸(FFA)的吸收和酯化至關(guān)重要。格列酮類降糖藥能夠激活PPAR-γ，分化成更多小脂肪細(xì)胞和改善胰島素敏感性。研究者發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮能夠改善NASH患者的纖維化，其中吡格列酮已經(jīng)被推薦用于NASH的治療。相關(guān)的有效性在ALD未得到充分的證實。治療ALD最常見和最有效的措施仍然是戒酒，但由于許多飲酒者同時伴有肥胖，并且不適當(dāng)?shù)娘嬀茣?dǎo)致代謝障礙，因此減少飲酒和戒酒能夠改善高血壓、血脂異常、肥胖等代謝問題。

5 短鏈脂肪酸與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展

作為腸道菌群酵解碳水化合物的產(chǎn)物，短鏈脂肪酸具有不可忽視的作用[10,11]。短鏈脂肪酸可上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)促進(jìn)腸道屏障形成、降低血脂改善脂代謝、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)、影響GLP-1和PYY分泌改變腸道蠕動、間接激活FXR受體，從而影響膽汁酸代謝，這些途徑均可能影響到NAFLD的進(jìn)展。因此，短鏈脂肪酸可作為NAFLD新型療法的潛在靶點。然而，基于短鏈脂肪酸作用機(jī)制的新藥尚需進(jìn)一步評估其療效及安全性，目前有關(guān)其在NAFLD臨床研究中的應(yīng)用較少。

6 NAFLD診斷和評估

NAFLD的診斷需要有彌漫性肝脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，并且要排除酒精濫用等可以導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因。 因為沒有特異性癥狀和體征，大部分患者因偶然發(fā)現(xiàn)血清ALT、GGT增高或者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝而疑診為NAFLD。NAFLD診斷和評估包括肝脂肪變、肝臟炎癥和纖維化程度，有無代謝和心血管危險因素及并發(fā)癥，是否并存其他原因的肝臟疾病等[12,13]。鑒于NASH是NAFLD進(jìn)展至肝硬化和HCC的中間階段且難以自行康復(fù)，在NAFLD患者中識別10%～30%的NASH更具臨床意義，然而現(xiàn)有影像學(xué)技術(shù)和實驗室檢查等無創(chuàng)方法不能區(qū)分NAFLD與NASH。盡管存在創(chuàng)傷和并發(fā)癥以及取樣誤差和病理觀察者之間變異等缺點，肝活檢至今仍是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)。肝活檢可確切評估肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化，從而有助于判斷病情和預(yù)后。非侵入性的方法診斷NASH和肝纖維化至今仍不能替代肝活組織檢查，當(dāng)前需要加強(qiáng)血清學(xué)標(biāo)志物、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、糖組學(xué)、代謝組學(xué)以及新興影像學(xué)技術(shù)的研發(fā)和臨床應(yīng)用，因此目前迫切需要非創(chuàng)傷性診斷和評估方法用于監(jiān)測NFALD程度和進(jìn)展。

7 NAFLD的治療

鑒于NAFLD是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的疾病，大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于NAFLD階段，治療NAFLD的首要目標(biāo)為減肥和改善IR，預(yù)防和治療代謝綜合征、糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)、改善患者生活質(zhì)量并延長其壽命；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導(dǎo)致NASH和慢加急性肝功能衰竭；對于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生[12,14]。NAFLD患者的療效判斷需綜合評估人體學(xué)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)以及上腹部B超等肝臟影像學(xué)變化，并監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)，從而及時調(diào)整治療方案。在治療和隨訪過程中，密切觀察患者的生活方式以及體重、腰圍和動脈血壓變化，每隔3～6個月復(fù)查血液生化指標(biāo)和糖化血紅蛋白，6～12個月復(fù)查上腹部B超。血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常和肝脂肪變消退，即使提示NASH改善也不代表肝纖維化程度不加劇。通過FibroScan、質(zhì)子磁共振波譜和彈性磁共振成像動態(tài)觀察肝脂肪變和纖維化程度在NAFLD療效評估和新藥研發(fā)中的作用有待進(jìn)一步研究[12]。定期肝活檢至今仍是評估NASH患者組織學(xué)變化的唯一標(biāo)準(zhǔn)，治療NASH的目標(biāo)是脂肪性肝炎和纖維化程度都能改善，至少要達(dá)到減輕肝纖維化而脂肪性肝炎不加劇或者NASH緩解而纖維化程度不加重。至今尚無有效藥物可推薦用于NASH患者預(yù)防肝硬化和HCC，咖啡、阿斯匹林、二甲雙胍、他汀類藥物等對肝臟的有益作用仍需進(jìn)一步用臨床試驗證實。

8 兒童NAFLD

兒童NAFLD定義為兒童及青少年肝臟慢性脂肪變性(年齡≤18歲)，累及5%以上的肝臟細(xì)胞，并除外飲酒及其他明確致病因素導(dǎo)致的肝臟慢性脂肪沉積的臨床病理綜合征。在大多數(shù)兒童中，NAFLD與胰島素抵抗、肥胖及血脂異常有關(guān)[15]。NAFLD是兒童和青少年最常見的慢性肝病，正成為一個全球性的問題。兒童NAFLD發(fā)病率在全球范圍內(nèi)為5.0%～25.1%[16]，在肥胖兒童中更常見，近2/3的超重兒童患有NAFLD。有研究顯示NAFLD患兒中有23%診斷為NASH，而9%甚至出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化表現(xiàn)，NAFLD也是肝外并發(fā)癥的獨立危險因素，如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、睡眠障礙和骨質(zhì)疏松癥等[17，18]。兒童、青少年的NAFLD的預(yù)防與治療已經(jīng)引起世界范圍內(nèi)的關(guān)注，成為一個主要的公共衛(wèi)生問題。

研究顯示，以低熱量飲食以及體育活動為主要內(nèi)容，以降低體重為目的的生活方式干預(yù)，是治療NAFLD的基石[19]，但對于兒童，飲食控制有可能會損害兒童健康，影響其身體發(fā)育。美國胃腸病協(xié)會、美國肝病研究協(xié)會和美國胃腸病學(xué)院的指南建議以運動訓(xùn)練作為兒童NAFLD的主要治療形式[20]。然而，針對NAFLD治療最佳運動處方、運動訓(xùn)練內(nèi)容、負(fù)荷(運動訓(xùn)練強(qiáng)度與運動量)、方法及評價指標(biāo)等目前仍是大家探討研究的內(nèi)容。