崔麗霞，劉鵬月，韓秀萍

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，遼寧沈陽110004）

斑禿（Alopecia areata，AA）是一種由 T 細胞介導的靶向作用于毛囊的自身免疫性疾病，特點為臨床上沒有明顯的炎癥、可以累及軀體任何一處有毛發(fā)的區(qū)域[2]，頭皮是累及的主要區(qū)域，約占90%。AA是一種很常見的皮膚病，占所有脫發(fā)患者的25%，可發(fā)生于任何年齡[3]。若頭發(fā)完全脫失即為全禿，全身毛發(fā)全部脫落者即為普禿。AA可進一步分類為灶性AA、網(wǎng)狀AA、匍匐型AA、馬蹄形AA、彌漫性全禿等[4]。傳統(tǒng)的治療方法包括局部外用糖皮質激素、激素皮損內注射、激素脈沖療法、局部免疫療法、光療、口服免疫抑制劑、冷凍療法等[5]。利用傳統(tǒng)方法，部分患者的療效不盡如人意，目前，一些新型的治療方法正在逐漸問世。

1 酪氨酸激酶抑制劑 （Janus kinase inhibitors，JAK inhibitors）

Xing等[6]進行的AA患者的全基因組相關研究發(fā)現(xiàn)了一些新的可被阻斷的分子通路，包括細胞自噬、凋亡、轉化生長因子β和JAK通路等。學者們發(fā)現(xiàn)AA中的自身免疫破壞可能部分由CD8+NKG2D+細胞毒性T細胞介導，其可以產生干擾素（IFN）-γ并且攻擊毛囊，而用JAK抑制劑阻斷IFN-γ受體-JAK通路可以對AA起到很好的療效。一項利用動物AA模型及老鼠和人類的全基因組模型的實驗研究發(fā)現(xiàn)了一個重要現(xiàn)象：JAK的激活只存在于老鼠和人的AA毛囊中，而不存在于正常毛囊中，給予JAK抑制劑，可以抑制疾病的發(fā)展[7]。Jabbari等[8]利用巴瑞克替尼（Baricitinib，一種JAK1/2抑制劑）治療AA，幾個月后，患者的AA有明顯的改善。因此，目前認為，使用JAK抑制劑可以有效治療AA。

2 腫瘤壞死因子抑制劑 （Tumor necrosis factor，TNF inhibitors）

盡管TNF在AA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，但是利用腫瘤壞死因子抑制劑治療AA很多是不成功的，且有利用TNF抑制劑治療其他疾病時出現(xiàn)AA的情況。TNF是一種多功能炎癥前細胞因子，其作用與許多輔助T細胞介導的慢性炎癥性疾病（尤其是自身免疫?。┑陌l(fā)病機制有關。TNF治療許多自身免疫病均有效，例如銀屑病、克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎等，但是在很多病例中，TNF抑制劑治療AA時卻出現(xiàn)了癥狀的加重。Gorcey等[9]利用阿達木單抗成功治療了1例AA患者，他們認為，用TNF抑制劑治療時，在細胞水平，產生TNF較少的個體在接觸TNF抑制劑時，會產生“完全阻斷”的現(xiàn)象；而產生更多TNF的個體，天生傾向于患AA，對TNF抑制劑的治療敏感，因而效果較好。

3 調節(jié)性T細胞（Tregs）

盡管AA的發(fā)病機制未完全明了，但現(xiàn)認為AA是一種T細胞介導的自身免疫病。組織學實驗表明在毛發(fā)生長初期的毛囊周圍存在淋巴細胞浸潤，這種浸潤存在CD4+和CD8+兩種T淋巴細胞，在急性活動性AA階段CD4+/CD8+比例更高。然而，越來越多的證據(jù)表明CD4+有兩種亞型：Th17細胞和調節(jié)性T細胞。在自身免疫病中，Th17細胞通過細胞因子的釋放促進炎癥的發(fā)生，而Treg細胞限制炎癥細胞的活動[10]。全基因組關聯(lián)分析（Genome-wide association study，GWAS）通過探究幾個控制 Treg激活、增殖和保持的基因區(qū)域，發(fā)現(xiàn)在AA實驗組中，由Treg細胞產生的血清轉化生長因子（TGF）-β水平較健康對照組低[11]。Han等[10]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，Treg在AA患者的外周血單核細胞和頭皮皮損中的百分比較對照組低，其水平與疾病嚴重程度有關。干細胞教育器療法可以增加外周血和毛囊周圍的TGF-β生成細胞，李艷佳等[12]利用干細胞教育器療法治療9例AA患者，2例AA區(qū)毛發(fā)完全再生，6例部分再生。所以Treg細胞的“再教育”療法可能對于治療AA有一定意義。

4 富血小板血漿（Platelet-rich plasma）

富血小板血漿（Platelets rich plasma，PRP）是濃縮血漿中血小板的自體制劑，注射PRP可以改善皮膚缺血狀況，增加毛囊周圍的血管結構，并通過調節(jié)成纖維細胞生長因子7來誘導真皮乳頭細胞的增殖[13]。PRP包含20多種生長因子，可以促進細胞的增殖與分化，刺激毛囊的血管生成、增殖和分化，使毛囊的生長期增加[13-14]。另外，PRP是一個可以抑制局部組織炎癥的強效抗炎癥介質。El等[15]利用PRP及米諾地爾分別治療AA患者，結果發(fā)現(xiàn)PRP的療效比米諾地爾更好。建議PRP用于輕度AA病例。對于慢性AA患者，PRP療效不一[16-17]。Sinclair[17]利用PRP治療AA患者為期半年，觀察1年，僅1例復發(fā)?？傮w來說，PRP治療AA不良反應少，相對安全。

5 免疫調節(jié)劑（Immunomodulators）

阿巴西普（Abatacept），是一種T細胞共刺激選擇性調節(jié)劑，由有一部分IgG1的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4Ig）組成。阿巴西普選擇性地調節(jié)T細胞活化所需要的CD28：CD80/86共刺激信號，進而選擇性地調節(jié)T細胞的共刺激[18]。同樣利用CTLA-4與部分活化的T細胞結合來產生阻斷作用的另一種分子，在鼠和人體試驗中達到滿意療效。鑒于T細胞在AA復雜的免疫活化中有重要作用，阿巴西普可能會成為AA的重要治療方法。一項有關于阿巴西普治療AA的臨床試驗正在進行[19]。

6 磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesteraseinhibitors，PDE Inhibitors）

磷酸二酯酶抑制劑是一種T細胞活化抑制劑。環(huán)磷腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是細胞內一種介導炎癥反應的第二信使，其水平由PDE4調節(jié)。cAMP水平升高時，由于PDE4的抑制作用，人體許多生物反應中的促炎癥細胞因子減少，這些生物反應包括：炎癥、細胞凋亡和脂質代謝[20]。PDE4在人AA皮損中的表達顯著升高，可成為一個治療AA的靶點。阿普斯特是一種小分子的PDE拮抗劑，其有影響包括單核細胞、T細胞在內的許多炎癥細胞的作用，并且耐受性很好[20]。有研究表明，阿普斯特可以防止毛囊免疫赦免的丟失并且阻止AA的發(fā)病，但是其能否使AA區(qū)毛發(fā)再生長還有待確證[21]。阿普斯特治療AA的臨床試驗還在進行中[22]。

7 他汀類（Statins）

降脂藥，主要為依折麥布辛伐他?。⊿imvastatin/ezetimibe），可以調節(jié)淋巴細胞的功能，已經用于治療炎癥性皮膚病。辛伐他汀通過下調白細胞和內皮細胞上的黏附分子來抑制毛囊免疫赦免的丟失。而依折麥布可以發(fā)揮免疫調節(jié)劑的抗炎作用[23]。一項19例患者的前瞻性試驗顯示其中14例癥狀得到改善。尚未有不良反應發(fā)生，當停藥后，許多患者病情出現(xiàn)了反復[24]。

8 前列腺素類似物（Prostaglandin analogues）

當AA累及睫毛時，患者會感到十分困擾，無論病因如何，前列腺素類似物是現(xiàn)有唯一可以治療睫毛脫落的藥物[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，比馬前列素并不刺激產生新的毛囊，但可以使現(xiàn)有毛囊再生睫毛，并且使睫毛變長。其同樣可以使處于生長期的毛囊增加來影響睫毛毛囊的生長周期，也可以使休止期毛囊重新進入生長期，并且抑制毛囊進入退行期[26]。Zaher等[27]進行了一項預實驗，將成人AA患者的皮損區(qū)域分為A區(qū)域和B區(qū)域，分別應用糠酸莫米松和比馬前列腺素外用治療，3個月后，2個區(qū)域都有緩解，但B區(qū)域效果更好。

9 308 nm準分子激光 （308 nm Excimer Laser Therapy）

由于AA是一種T細胞介導的自身免疫病，因此，許多研究者想到了準分子激光，其可以誘導T細胞凋亡，并且已經應用于許多炎癥性皮膚病，例如銀屑病、白癜風、特應性皮炎等。308 nm準分子激光可以做為AA的治療方法。Byun等[28]對10例AA患者進行研究，將皮損分為試驗區(qū)和對照區(qū)，試驗區(qū)采用308 nm準分子激光照射，對照區(qū)利用激素皮損內注射，12周后，2區(qū)都有毛發(fā)新生，但試驗區(qū)的毛發(fā)直徑要大于對照區(qū)。不良反應主要有灼傷、紅斑持續(xù)存在、疼痛等。

盡管AA有許多治療方法，但沒有一種是絕對有效的。斑片狀局限性脫發(fā)易于在1年內自行恢復，有40%～70%的患者會在數(shù)月后復發(fā)[29]，也有25%的患者會發(fā)展成嚴重的AA。全禿和普禿患者預后較差，完全自行再生的概率＜10%。AA會引起焦慮、緊張等心理壓力，嚴重者會產生抑郁。故安全而有效地治療AA是十分必要的。利用傳統(tǒng)方法治療，很多患者療效差或者出現(xiàn)了復發(fā)的情況，利用免疫調節(jié)劑、Tregs等新型療法，可以改善預后。然而，療效是根據(jù)患者個體差異而不同的，未來還需要對AA進行更深入的研究。