劉原 張敏 黃滔敏 陳念祖

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科 上海 200031)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是一種由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜退行性病變引起的不可逆性視力下降或喪失的眼科疾病，亦稱為老年性黃斑變性[1]，是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO)現(xiàn)階段三大防盲重點(diǎn)眼病之一[2]。流行病學(xué)研究資料[3-4]表明，AMD是50歲以上人群主要致盲眼病之一，隨著生存年齡的延長和人口老齡化的到來，我國AMD的患病率也在逐年增加，65歲以上人群的發(fā)病率為16.83%。其病因尚不完全清楚，可能與吸煙、遺傳、慢性光損害、營養(yǎng)障礙、中毒、免疫性疾病、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等全身性疾病有關(guān)。AMD的發(fā)病機(jī)制主要涉及慢性炎癥、脂褐質(zhì)和玻璃疣的不斷增加。此外，有研究[5]認(rèn)為雌激素具有抗氧化和抗炎能力，也參與AMD的發(fā)病機(jī)制。AMD分為干性和濕性2種，前者占患者總數(shù)的80%～85%，在眼底可見玻璃膜疣，也可逐步引起黃斑區(qū)變薄，癥狀常表現(xiàn)為輕度視力模糊。干性AMD通常進(jìn)程緩慢，但不及時治療可能會發(fā)展成為更加嚴(yán)重的濕性AMD，又稱為新生血管性AMD。雖然濕性AMD僅占所有患者的15%～20%，但致盲率卻高達(dá)80%以上。目前認(rèn)為，濕性AMD的病理特征為異常的新生血管在黃斑部的視網(wǎng)膜下生長，形成脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)，可引起視網(wǎng)膜出血、水腫及視網(wǎng)膜組織的破壞，最終導(dǎo)致瘢痕形成，從而引起視力喪失。與干性AMD相比，濕性AMD進(jìn)程較為迅速，而且會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的中心視力喪失。目前，針對AMD的治療手段有多種，包括激光治療、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy, TTT)、光動力治療(photodynamic therapy, PDT)、基因治療、手術(shù)治療及藥物治療。

1 干性AMD的藥物治療現(xiàn)狀

干性AMD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為是氧化應(yīng)激、炎癥和環(huán)境等多因素相互作用的結(jié)果。現(xiàn)行批準(zhǔn)的針對干性AMD的治療方法為補(bǔ)充維生素，是依據(jù)AREDS(age-related eye disease study)臨床試驗而來，但該法只能降低向濕性AMD發(fā)展的風(fēng)險，卻不能防止視覺喪失。此外，AREDS準(zhǔn)則不能阻止視網(wǎng)膜地圖狀萎縮的形成和進(jìn)展。隨著對AMD病理機(jī)制研究的不斷深入，近年來出現(xiàn)了一些針對其病理過程中不同致病成分的新型藥物治療方法，在一定程度上緩解了干性AMD的病理進(jìn)程[6]。目前用于治療干性AMD的藥物可分為抗氧化劑和視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium， RPE)保護(hù)劑[7-8]、脂褐素和視覺周期抑制劑[9-10]、炎癥抑制藥物[11]等。

2 濕性AMD的藥物治療現(xiàn)狀

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體在新生血管的形成過程中具有重要作用，VEGF表達(dá)增加是CNV形成的標(biāo)志[12-13]。多個Ⅲ期臨床試驗結(jié)果均顯示，抗VEGF藥物的靶向傳遞能抑制濕性AMD的CNV形成并提高視力，已逐步取代PDT而成為濕性AMD的首選治療方案[14]。目前國際上抗VEGF藥物主要包括玻璃體腔注射雷珠單抗(Ranibizumab)、VEGF-Trap(阿柏西普注射液)以及超適應(yīng)證范圍的藥物貝伐珠單抗注射液(Bevacizumab)[15-16]。而在中國，雷珠單抗與國內(nèi)自主研發(fā)的康柏西普眼用注射液(Conbercept)在市場上平分秋色[17]。

3 AMD眼用新制劑的研究進(jìn)展

由于不同類型的抗VEGF藥物作用機(jī)制不同[18]，患者往往需要以月為單位反復(fù)接受治療，加上個體差異，對疾病的應(yīng)答效果各異，不僅給患者帶來了經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，更增加了玻璃體腔注射術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。因此無論是臨床醫(yī)師還是制藥公司都認(rèn)為，改善AMD長期預(yù)后更好的方案是通過抗新生血管靶點(diǎn)發(fā)揮作用，采用抗VEGF藥物聯(lián)合治療來鞏固提高抗VEGF的功效；開發(fā)多靶點(diǎn)治療藥物、改變給藥方式，甚至可以簡化給藥方式來減少治療風(fēng)險等成為新的研究方向。目前已涌現(xiàn)出多種新藥，包括一些以補(bǔ)體和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)為靶點(diǎn)的治療藥物在早期的臨床研究中表現(xiàn)出令人鼓舞的療效[19-21]。

3.1 抗VEGF藥物

3.1.1 阿西替尼片 阿西替尼片(Axitinib)是一種口服小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，高選擇性作用于VEGF-R2、血小板衍生生長因子受體-B(platelet derived growth factor receptor-B, PDGFR-B)和KIT受體。Axitinib作為VEGF-R2和PDGFR-B雙靶點(diǎn)抑制劑[22]，在體外視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human retinal microvascular rendothelial cells, HRMVECs)和腦血管周細(xì)胞(human brain vascular pericytes, HBVPs)的共培養(yǎng)試驗中，阿西替尼片能夠有效抑制CNV形成，抑制作用呈劑量依賴性，且與單純抗VEGF靶點(diǎn)的藥物有協(xié)同作用[23]。但阿西替尼片或類似雙靶點(diǎn)抑制劑能否成功運(yùn)用到眼部抗新生血管治療，有待進(jìn)一步驗證其有效性和安全性。但對于雙眼均需要注射抗VEGF藥物的患者，該類口服制劑是理想的新選擇。

3.1.2 RTH258 RTH258(原名ESBA1008)為諾華旗下眼科單元愛爾康研發(fā)的全VEGF-A抑制劑，是一種新型眼內(nèi)注射單鏈抗體片段，具有高穩(wěn)定性和溶解性。相比較于FDA批準(zhǔn)的治療濕性AMD的生物制品類藥物Ranibizumab(48 kDa)和Eylea(115 kDa)，RTH258(26 kDa)的分子量最小[24]。Ⅱ期臨床試驗[25]數(shù)據(jù)表明RTH258與阿柏西普(Aflibercept)療效相當(dāng)，但RTH258在降低治療頻率和減少治療負(fù)擔(dān)方面展現(xiàn)出優(yōu)勢。安全性方面，已有動物實驗表明RTH258的耐受性良好，未出現(xiàn)意外不良事件。鑒于RTH258擁有更小的分子量、更強(qiáng)的組織穿透性、更高的生物利用度、更少的全身副作用優(yōu)勢，目前諾華已啟動RTH258的Ⅲ期臨床試驗項目。

3.2 PDGF抑制劑 新生血管成熟過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞需要周細(xì)胞包被，否則新生血管將很快萎縮。PDGF能夠通過促進(jìn)周細(xì)胞聚集和生存以及周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用而使新生血管成熟[26-27]。PDGF-B是PDGF家族的重要成員之一。缺乏PDGF-B/PDGF-β信號通路的小鼠周細(xì)胞不能向新生血管聚集，導(dǎo)致血管無法成熟。因此，干擾PDGF-B/PDGF-β信號通路便可干擾內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞的相互作用，使血管不能穩(wěn)定形成[28]。

FovistaTM(E10030)是一個32聚乙二醇修飾的DNA適體，能夠分別選擇性結(jié)合PDGF-BB和PDGF-AB同源二聚體和異源二聚體，因此擾亂其與同源酪氨酸激酶受體相互作用。這些受體通常表現(xiàn)在間充質(zhì)來源的細(xì)胞上，如外周細(xì)胞，進(jìn)而抑制周細(xì)胞有絲分裂和血管生成[29]。臨床Ⅱ期試驗結(jié)果表明FovistaTM與雷珠單抗聯(lián)用對濕性AMD的治療效果優(yōu)于雷珠單抗單獨(dú)治療[30]。臨床Ⅲ期試驗將深入探究FovistaTM與雷珠單抗、貝伐珠單抗或者阿柏西普聯(lián)用對濕性AMD患者的療效。

3.3 補(bǔ)體抑制劑 補(bǔ)體異?；罨瘯T導(dǎo)多種炎癥和自身免疫相關(guān)疾病，如腫瘤、AMD和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[31]。AMD患者視網(wǎng)膜下玻璃膜疣幾乎含有補(bǔ)體旁路激活途徑中的所有蛋白，包括C3、H因子、C5、C6、C7、C8和C9及膜攻擊復(fù)合物。補(bǔ)體的異?；粌H參與濕性AMD的CNV形成，也可能參與干性AMD的地圖樣萎縮，所以補(bǔ)體通路是研發(fā)AMD治療藥物的潛在靶點(diǎn)，目前已有相關(guān)藥物正在臨床試驗[32]。

3.3.1 Lampalizumab Lampalizumab以前稱為FCFD4514S和抗D因子，是一種人源化單克隆抗體的抗體結(jié)合片段(Fab)，作用靶點(diǎn)是補(bǔ)體D因子[33]。Lampalizumab選擇性地抑制補(bǔ)體D因子介導(dǎo)補(bǔ)體途徑的激活和放大，但它不影響補(bǔ)體系統(tǒng)和甘露糖結(jié)合的凝集素途徑。臨床Ⅱ期試驗結(jié)果表明，每月Lampalizumab治療能夠使干性AMD患者地圖樣萎縮的進(jìn)展速度平均降低20.4%；對補(bǔ)體Ⅰ因子陽性的患者，每月Lampalizumab治療效果減少了44%的地理萎縮區(qū)域。

3.3.2 ARC1905 ARC1905是一個帶有2-氟尿苷和2-甲基嘌呤替代的38聚乙二醇偶聯(lián)核苷酸RNA適配子，可特異性地結(jié)合和抑制人類補(bǔ)體C5成分的表達(dá)，在先天性免疫和炎癥疾病中扮演了多重角色[34]。對C5成分活性的抑制進(jìn)一步阻止了其他補(bǔ)體蛋白和膜攻擊復(fù)合物(MAC)的形成， 從而阻止了視網(wǎng)膜的溶解。通過抑制這些C5成分介導(dǎo)的炎癥和膜攻擊復(fù)合物，針對干性和濕性AMD的治療可能會得到較好的效果。目前，臨床Ⅰ期試驗結(jié)果表明ARC1905和雷珠單抗聯(lián)用能夠改善對雷珠單抗單獨(dú)使用時存在的耐受性。

3.3.3 LFG316 LFG316是全人源性單克隆抗體，同樣是一種補(bǔ)體系統(tǒng)C5成分的抑制劑，由諾華公司研制[34]。臨床Ⅰ期試驗結(jié)果表明，靜脈注射LFG316后耐受性較好，但在減少對抗VEGF治療劑的需求方面沒有效果。新的臨床Ⅱ期試驗準(zhǔn)備在緩解伴有地圖樣萎縮的干性AMD患者中開展。

3.3.4 POT-4 POT-4是補(bǔ)體抑素(compstatin)的衍生物，一個強(qiáng)有力的C3抑制劑。POT-4是一個合成的環(huán)肽，具有補(bǔ)體系統(tǒng)C3成分的結(jié)合能力，阻礙C3轉(zhuǎn)變成其活性片段C3a和C3b[35]。POT-4是第1個用于治療新生血管AMD的補(bǔ)體抑制劑，并在地理萎縮的控制中被認(rèn)為是前瞻性的。臨床Ⅰ期試驗結(jié)果表明POT-4具有良好的安全性和藥物耐受性，進(jìn)一步的臨床Ⅱ期試驗將對其有效性、藥代動力學(xué)參數(shù)和安全性進(jìn)行評價。

3.4 皮質(zhì)類固醇類藥物 皮質(zhì)類固醇類藥物具有很強(qiáng)的抗感染作用，可降低血管通透性，減少炎性滲出及水腫，抑制新生血管生成。常用的此類藥物有地塞米松和曲安奈德。Danis等[36]觀察了27例接受玻璃體腔注射曲安奈德的AMD患者，隨訪半年后，患者的眼底及視力均得到了明顯的改善。

3.5 基因治療

3.5.1 RNA干擾 以RNA為基礎(chǔ)的貝伐單抗能關(guān)閉VEGF基因，該基因會刺激AMD患者視網(wǎng)膜上血管的生長。此類藥物利用短小的干擾RNA片段粘連到觸發(fā)這種生長因子的RNA分子上，使得生長因子的量減少，因此延緩血管的擴(kuò)增[37]。目前RNA干涉治療濕性AMD的研究仍在繼續(xù)，為濕性AMD患者的治療帶來了希望。

3.5.2 色素上皮衍生因子 色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)抑制新生血管的機(jī)制目前尚不清楚，推測可能是通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行和增殖、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等途徑起作用。Stellmach等[38]的研究表明PEDF促進(jìn)活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞對缺氧誘發(fā)的新生血管信號失去作用。PEDF具有抑制病理性血管新生和神經(jīng)營養(yǎng)雙重生物學(xué)功能，既可有效地抑制血管新生，又能保護(hù)神經(jīng)元，在治療疾病的同時起到保護(hù)視力的作用。目前PEDF對濕性AMD的治療還處于初期階段，仍需大量研究進(jìn)一步證明其安全性和有效性[5]。

3.6 聯(lián)合用藥策略

3.6.1 PDGF抑制劑FovistaTM聯(lián)合抗VEGF藥物 為了能夠長期穩(wěn)定地控制病情，患者往往需要以新的抗新生血管路徑為靶點(diǎn)的藥物?？筆DGF藥物可提高抗VEGF藥物的治療效果，針對單純抗VEGF無應(yīng)答或療效欠佳的患者，抗VEGF聯(lián)合抗PDGF治療是一個不錯的選擇[39-41]。

3.6.2 血管生成素-2抗體nesvacumab聯(lián)合抗VEGF藥物 Tie2是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的酪氨酸激酶受體，研究發(fā)現(xiàn)動物模型的病理狀態(tài)下，血管生成素-2(Ang2)結(jié)合并修飾Tie2參與包括CNV在內(nèi)的新生血管形成與血管泄露[42]。再生元(Regeneron)公司正在研究一個以Ang2為靶點(diǎn)的抗體nesvacumab，這是一個重組人源化IgG1單克隆抗體，其高親和力選擇性與Ang2結(jié)合來阻止Ang2與Tie2結(jié)合，從而產(chǎn)生抑制血管新生的作用。此外，nesvacumab具備抗VEGF藥物不具備的阻斷由炎癥引起的血管重建功能，更加證實聯(lián)合阻斷具有更強(qiáng)的療效[43]。

3.7 改變抗VEGF藥物的給藥方式

3.7.1 雷珠單抗緩釋裝置 抗VEGF治療需要長期重復(fù)注射，如何維持和延長藥物的作用時間以減少患者負(fù)擔(dān)，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。同軸電噴射法制備殼核結(jié)構(gòu)的多聚乳酸載藥微球包載雷珠單抗，將此包載雷珠單抗的微球植入玻璃體內(nèi)起到緩釋作用，該裝置的優(yōu)點(diǎn)在于使雷珠單抗在玻璃體腔緩慢持久釋放,減少活性成分損失[44]。在動物模型中其實用性已被證實,通過對炎癥反應(yīng)的評估和視網(wǎng)膜細(xì)胞周期的分析得出雷珠單抗緩釋裝置可促進(jìn)藥物維持在高濃度狀態(tài)。目前該裝置的動物驗證和藥理毒理學(xué)試驗研究有待進(jìn)一步完善,期望在不久的將來該類藥物可以問世。

3.7.2 抗VEGF滴眼液(Tat PTD-Es-RGD) 內(nèi)皮抑素(endostatin, Es)是一個高活性新生血管抑制劑，具有抗腫瘤新生血管作用[45]。近期,我國學(xué)者通過不懈努力構(gòu)建出融合蛋白Tat PTD-Es-RGD[46]。體外試驗證實Tat PTD-Es-RGD對角膜、血視網(wǎng)膜的穿透性以及抑制血管生成的效果良好，這項研究為濕性AMD的抗VEGF治療從玻璃體腔注射的時代跨越到滴眼液的時代指出了新思路。

4 結(jié)語與展望

4.1 常用AMD藥物藥效對比及臨床治療策略選擇[47-49]現(xiàn)階段，VEGF促進(jìn)新生血管的作用已受到廣泛認(rèn)可，玻璃體注射抗VEGF藥物已經(jīng)成為治療AMD的重要手段。雷珠單抗與貝伐單抗是臨床上出現(xiàn)較早且占有率較高的2種藥物，給予這2種藥物后的視覺效果是等效的，且2種藥物的治療方案具有相似的安全性。然而需要指出的是，相較于雷珠單抗，基于貝伐單抗的連續(xù)和不連續(xù)治療要經(jīng)濟(jì)的多。分別給予雷珠單抗和康柏西普3+按需治療(PRN)治療后，隨訪AMD患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度有明顯意義的降低，2組比較無明顯差異，表明2種治療方案對濕性AMD患者的治療效果基本一致。然而康柏西普組的平均注射次數(shù)明顯低于雷珠單抗組，顯示康柏西普的藥效更持久，可能與其較強(qiáng)的VEGF親和力以及更好的藥動學(xué)特征有關(guān)。此外，臨床上亦對比觀察了康柏西普與貝伐單抗玻璃體腔注射治療新生血管性AMD的療效，在經(jīng)過不同時間治療后，2組患者的視力均得到顯著地改善，中心視網(wǎng)膜厚度亦明顯降低，然而2組患者的最佳矯正視力和中心視網(wǎng)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與玻璃體腔注射康柏西普比較，注射貝伐單抗治療AMD取得相似的治療效果，雖然治療注射次數(shù)更多，但總治療費(fèi)降低很多。

總之，目前這幾種臨床常用藥對于AMD的療效上無明顯區(qū)別，因此如何合理選擇治療方案應(yīng)綜合考慮患者的病情、耐受程度、經(jīng)濟(jì)等因素。

4.2 新AMD藥物制劑的特點(diǎn)分析[50-51]目前，干性AMD暫無有效的治療手段，現(xiàn)行的根據(jù)AREDS規(guī)則采用維生素復(fù)合體的治療方案只能減緩卻無法阻止AMD的進(jìn)展，亟待開發(fā)新型的治療方法和策略。而針對濕性AMD的治療，由美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration， FDA)批準(zhǔn)上市的藥物均為VEGF抑制劑，這類抗VEGF藥物長期使用不僅使得其療效降低，同時會導(dǎo)致視網(wǎng)膜纖維化、地圖樣萎縮等多種并發(fā)癥；且其給藥途徑均為玻璃體注射，該種方式會對患者的眼球造成輕微的損傷，順應(yīng)性差。此外，現(xiàn)行上市治療AMD的藥物均為局部給藥制劑，而經(jīng)口服給藥(如中醫(yī)藥制劑)發(fā)揮治療作用的藥物極少，因此加強(qiáng)開發(fā)中藥口服制劑具有巨大的潛能。

4.3 未來AMD治療藥物的研究趨勢[52-53]AMD是導(dǎo)致老年群體視力損傷的主要疾病之一，以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物的問世已使得AMD的治療取得了巨大進(jìn)步，但仍然存在很大的局限性。因此，探索開發(fā)新AMD治療靶點(diǎn)藥物，如抗PDGF或補(bǔ)體藥物，單用或與抗VEGF藥物聯(lián)用，不僅能夠提高AMD的療效，還可減輕長期使用抗VEGF藥物的并發(fā)癥風(fēng)險。同時，研發(fā)針對多靶點(diǎn)的新藥，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)多重靶向治療，而且能夠提高患者的用藥依從性，降低患者負(fù)擔(dān)，應(yīng)用前景良好。此外，中醫(yī)藥在治療濕性AMD方面有著悠久的歷史和獨(dú)特優(yōu)勢，尤其在調(diào)節(jié)血管新生的關(guān)鍵因子方面起著重要的作用，未來應(yīng)將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，加強(qiáng)中醫(yī)藥聯(lián)合新型制劑技術(shù)(原位凝膠、脂質(zhì)體等)治療AMD的研究。

作者聲明：本綜述內(nèi)容與藥物生產(chǎn)廠家無任何利益關(guān)聯(lián)。