周妍，張宇，俞立虹，林陳，沈建平

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州310006）

急性巨核細(xì)胞白血病 （acute megakaryocytic leukemia，AMLK）是急性髓系白血病中一種少見的類型，占急性髓系白血病的3%～5%，常伴有骨髓纖維化，骨髓干抽是其特點(diǎn)之一，預(yù)后一般較差[1]。蘆可替尼是一種選擇性酪氨酸激酶-Janus激酶（JAK）抑制劑，可以結(jié)合到JAK1和JAK2激酶上，抑制JAK-STAT的信號(hào)通路，從而起到調(diào)整下游細(xì)胞增殖的作用[2-3]。盡管JAK2突變?cè)诎籽∞D(zhuǎn)化中的作用尚不清楚，但有報(bào)道[4]選擇性JAK1和JAK2抑制劑在骨髓纖維化的白血病轉(zhuǎn)化成的復(fù)發(fā)/難治性患者中顯示出了某些單一藥物活性。本院使用蘆可替尼聯(lián)合化療治療1例急性巨核細(xì)胞白血病合并骨髓纖維化（原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)化）患者，取得了較好的療效，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者 女，73歲，因“發(fā)現(xiàn)血小板異常5年余，頭暈乏力2周余”于2019年4月8日入院。2013年體檢發(fā)現(xiàn)血小板極度升高，最高達(dá)1540×109/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨髓片示：骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞增生，部分巨核細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富。初步診斷為“原發(fā)性血小板增多癥”。予抗血小板聚集、活血，降血小板等對(duì)癥治療，效果不佳，血小板仍高于1000×109/L。分別于2013年9月28日、2013年12月11日因血小板極高（＞1000×109/L）伴頭暈乏力來本院行血小板分離術(shù)，過程順利，血小板下降至正常水平，頭暈乏力癥狀好轉(zhuǎn)后出院。此后患者定期本院門診隨訪，血小板穩(wěn)定在200×109/L左右。按醫(yī)囑服用羥基脲250mg/d。本次血常規(guī)：白細(xì)胞 3.4×109/L，血紅蛋白69g/L，血小板93×109/L。以“血三系減少原因待查”收入院。入院體檢：T 37.3℃，P 97次/min，R 18 次/min，BP 109/48mmHg，中度貧血貌，心肺腹無殊。骨髓細(xì)胞學(xué)示：全片原始細(xì)胞增生占30.5%，見幼稚以下階段巨核細(xì)胞24個(gè)，其中產(chǎn)板巨核細(xì)胞2個(gè)。骨髓BCR-ABL1融合基因陰性，并變發(fā)現(xiàn)TP53、IDH2、DNMT3A基因突變。骨髓流式：存在16.90%異常原始幼稚細(xì)胞，表達(dá)CD45dim、CD33dim、CD13dim、CD34、CD117、HLA-DR、CD123dim、CD38dim。免疫表型為 CD34+、CD61+、CD42b+、CD41a+的原始幼稚巨核細(xì)胞占異常細(xì)胞的27.34%。染色體：核型 44，XX，（3；3；22）（p21；q25；q22），-5，-8，-17，+19，{15}。骨髓活檢：原始幼稚細(xì)胞散在可見；巨核細(xì)胞明顯增多，成簇易見，病態(tài)巨核細(xì)胞易見；間質(zhì)纖維化，網(wǎng)狀纖維 （+++），Perls（-）。初步診斷：急性巨核細(xì)胞白血病合并骨髓纖維化。排除相關(guān)禁忌證后，于2019年4月12日起予地西他濱+減量HAA方案化療，具體為：地西他濱25mg（1 次/d，d1-5）+高三尖酯堿 2mg（1 次/d，d3-7）+阿糖胞苷 25mg（2 次/d，d3-7）+阿克拉霉素 20mg（隔日1 次，d4，d6）方案化療?；熀蠊撬枰种?，伴發(fā)熱，肺部CT提示感染，予米卡芬凈150mg及拉氧頭孢2g，1次/12h抗感染，瑞白升白細(xì)胞，益比奧升紅細(xì)胞及輸血等對(duì)癥支持治療，感染控制后出院。出院后繼續(xù)予升白細(xì)胞、紅細(xì)胞治療。

2019年5月22日復(fù)診，自訴頭暈乏力癥狀明顯。血常規(guī)示：血紅蛋白43g/L，血小板97×109/L。CRP 39.12mg/L。骨髓常規(guī)：原始細(xì)胞約占2.0%?；颊吖撬柽_(dá)到完全緩解（CR），但重度貧血無法糾正，考慮可能與骨髓纖維化有關(guān)，暫緩化療。5月23日起加用蘆可替尼5mg，2次/d治療骨髓纖維化。治療5天后患者乏力納差癥狀減輕，血紅蛋白回升至71g/L。6月3日出院時(shí)血常規(guī)示：血紅蛋白76g/L。出院后繼續(xù)口服蘆可替尼5mg，2次/d，6月25日再次予減量HAA方案鞏固化療，1個(gè)療程后患者反復(fù)低熱，予抗感染、刺激因子及輸血等對(duì)癥治療，順利度過抑制期后出院。患者目前長(zhǎng)期口服蘆可替尼5mg，2次/d維持治療，門診隨訪多次骨髓象均顯示CR，末次復(fù)診（2019年 9月 27日）血常規(guī)示：白細(xì)胞 7.0×109/L，血紅蛋白104g/L，血小板計(jì)數(shù)122×109/L。

2 討論

骨髓增生性腫瘤（MPN）包括慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）等，代表造血干細(xì)胞的異質(zhì)性疾病，具有發(fā)展為急性髓細(xì)胞性白血病的潛在風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。國(guó)際骨髓纖維化研究和治療工作組 （IWG-MRT）提出了術(shù)語 MPN-急變期（MPN-blast phase MPN-BP），以反映經(jīng)典BCRABL1陰性MPN中發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的情況。

白血病的轉(zhuǎn)化率因MPN亞型而異。它在PMF中發(fā)生概率最高，估計(jì)10年間大約10%，然而在ET中，AML演變的發(fā)生率差異很大，從早期研究的10年間轉(zhuǎn)化率從2.6%[7]至如今的8.3%～9.7%[8]。本例初診為原發(fā)性血小板增多癥，在血液腫瘤系統(tǒng)基因突變中發(fā)現(xiàn)了TP53、IDH2、DNMT3A突變。目前，ET具體的白血病演變機(jī)制尚不明確。Abdel-Wahab等[9]通過對(duì)63名繼發(fā)于既往MPN（sAML）的AML患者進(jìn)行突變分析，在sAML中發(fā)現(xiàn)了頻繁的 TET2（26.3%）、ASXL1（19.3%）、IDH1（9.5%）和JAK2（36.8%）突變，這些突變與患者預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)多變量分析顯示，TP53、EZH2、SRSF2和IDH2變異/突變與無白血病生存顯著相關(guān)，SF3B1和U2AF1變異/突變則與骨髓纖維化顯著相關(guān)[10]。

即使BCR-ABL1陰性MPN發(fā)生白血病演變的危險(xiǎn)因素因特定的MPN亞型不同而有所不同，但通常與高齡、白細(xì)胞增多、暴露于骨髓抑制療法、細(xì)胞遺傳異常以及與髓樣腫瘤（骨髓瘤）相關(guān)的基因突變數(shù)量增加相關(guān)[8]。Gangat等[11]將血紅蛋白水平低于正常水平（女性＜120g/L，男性＜135g/L）和極度血小板增多（＞1000×109/L）確定為MPN患者亞型中ET發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如果兩個(gè)危險(xiǎn)因素均不存在，則白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)低至0.4%，而存在一個(gè)或兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，其發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別高至4.8%、6.5%。本例同時(shí)存在兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，發(fā)生急性巨核細(xì)胞病變的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，患者5年內(nèi)長(zhǎng)期口服羥基脲250mg/d，而羥基脲、烷化劑或放射性磷（32P）治療有致白血病的風(fēng)險(xiǎn)，單用羥基脲治療的危險(xiǎn)性約為3.5%[12]。也有研究提出羥基脲療法與17號(hào)染色體異常之間的可能聯(lián)系[13]，但因特定的細(xì)胞遺傳學(xué)病變常伴有多種其他異常，該異?？赡懿皇橇u基脲、ET特有的。許多重要的回顧性病例分析也都支持在ET中沒有任何令人信服的藥物導(dǎo)致白血病的證據(jù)[14]。但在無前瞻性隨機(jī)治療方案證實(shí)的情況下仍須謹(jǐn)慎地建議ET患者使用羥基脲。

染色體核型在sAML患者的預(yù)后中也具有重要作用。最常見的變化是 del（20q）、del（13q）、8 號(hào)和9號(hào)染色體以及1號(hào)染色體的異常，其他較少見的病變包括-7/del（7q）、del（5q）、del（12p）、+21 和der（6）t（1;6）（q21;p21.3）[15]。一般認(rèn)為只有復(fù)雜的核型會(huì)影響預(yù)后，本例存在復(fù)雜的染色體核型改變，預(yù)后較差。其復(fù)雜核型的發(fā)生也可能與先前使用化療藥物等因素有關(guān)。

MPN-BP患者生存時(shí)間較短，預(yù)后不良，中位生存期為2～6個(gè)月[16]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，迄今為止仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，常規(guī)抗白血病療法對(duì)此類患者療效有限。同種異體干細(xì)胞移植（ASCT）仍是最好的治療選擇，但前期需要進(jìn)行密集的化療減輕腫瘤負(fù)荷以符合移植條件，最終接受移植的患者不到10%[17]。本例由于年齡大，合并高血壓冠心病等基礎(chǔ)疾病，行為狀態(tài)較差，移植風(fēng)險(xiǎn)較大，治療上仍以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間為主要目的。蘆可替尼和地西他濱的組合已在JAK2 V617F+/P53-的小鼠模型中顯示出協(xié)同的抗腫瘤活性[18-19]。在最近的一項(xiàng)多中心I期劑量遞增試驗(yàn)中，蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療的總緩解率達(dá)到53%[20]。本例采用地西他濱聯(lián)合減量HAA方案誘導(dǎo)達(dá)到完全緩解，但化療后重度貧血無法糾正，可能與骨髓纖維化相關(guān)。蘆可替尼是一種口服的JAK1/2抑制劑，作用于JAK-STAT信號(hào)通路。作用機(jī)制包括JAK1介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞因子的下調(diào)、JAK2相關(guān)促紅細(xì)胞生成及免疫細(xì)胞活化功能調(diào)節(jié)等[2-3]。有數(shù)據(jù)提示蘆可替尼能提高骨髓纖維化患者的總生存[21]。本例使用蘆可替尼后血象及臨床表現(xiàn)均有改善，血紅蛋白從43g/L升至104g/L，擺脫了對(duì)輸血的依賴，全身乏力納差癥狀也得到緩解。有研究表明，蘆可替尼治療后對(duì)于骨髓微環(huán)境的改善可能是通過減少炎性因子的產(chǎn)生和對(duì)腫瘤克隆的抑制實(shí)現(xiàn)的[22]，此外，也有研究證實(shí)了最大劑量為50mg，2次/d的蘆可替尼可以與固定劑量的地西他濱聯(lián)用，而無需建立最大耐受劑量[20]。

綜上，本例急性巨核細(xì)胞白血病合并骨髓纖維化患者取得了較好的療效，并改善了骨髓纖維化癥狀，提高了生活質(zhì)量。使用期間未出現(xiàn)相關(guān)的不良事件。由于僅此1例，具有一定特異性，需持續(xù)隨訪以明確后續(xù)療效及相關(guān)不良反應(yīng)。