楊新新，俞立虹，肖韻悅，王淵文，陸佳紅，林圣云

（浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)的第二大惡性腫瘤，大多數(shù)患者仍無(wú)法治愈。一些MM患者經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后有較長(zhǎng)的緩解期，但有些患者則表現(xiàn)為復(fù)發(fā)/難治MM[1]，其特征是骨髓微環(huán)境中漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過(guò)度生成，血液或尿液中單克隆蛋白的產(chǎn)生以及相關(guān)的器官功能障礙[2-3]。MM常伴有“CRAB”癥狀，即高鈣血癥、腎臟損害、貧血、多發(fā)性溶骨損害。由于正常免疫球蛋白的生成受到抑制，容易出現(xiàn)各種細(xì)菌性感染。多發(fā)性骨髓瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統(tǒng)，依賴(lài)自身免疫機(jī)能殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織。與以往的手術(shù)、化療、放療和靶向治療不同的是，免疫治療針對(duì)的靶標(biāo)不是腫瘤細(xì)胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。有兩種方法可以作用于免疫細(xì)胞并增強(qiáng)抗腫瘤免疫:（1）增加抗腫瘤活性 （作用于T和NK細(xì)胞毒性細(xì)胞）；（2）減少免疫抑制（作用于骨髓源性干細(xì)胞）[4]。免疫療法的前景在于，它可以喚起一種特定于腫瘤的免疫反應(yīng)，既能保留良性組織，又能捕獲腫瘤的異質(zhì)性，并誘發(fā)記憶反應(yīng)，提供長(zhǎng)期的免疫監(jiān)測(cè)和預(yù)防復(fù)發(fā)的保護(hù)[5]。MM的免疫療法前景較好，逐漸引起大家的關(guān)注[6]。本文對(duì)各種治療MM的免疫療法及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為患者選擇個(gè)體化的免疫治療方案提供參考。

1 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑（Immunomodulatory drugs，IMiDs）是一類(lèi)能增強(qiáng)、促進(jìn)和調(diào)節(jié)免疫功能的非特異性生物制品，主要機(jī)制是通過(guò)非特異性方式增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性，或促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活性，也可以激活補(bǔ)體或誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。IMiDs可以與活化的單克隆抗體一起較好地完成MM中以免疫為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療[7]，大大提高了MM患者的免疫療效。

1.1 沙利度胺（Thalidomide） 最早用于MM治療的免疫調(diào)節(jié)劑，其特點(diǎn)是效果好和毒性低。它可以加速異常的單克隆漿細(xì)胞凋亡、阻止血管新生、免疫調(diào)節(jié)，以及對(duì)骨髓微環(huán)境有一定的調(diào)節(jié)作用。但其易引起周?chē)窠?jīng)病變、便秘、惡心等毒副作用，在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

1.2 來(lái)那度胺（Lenalidomide） 是沙利度胺的洐生物，可同時(shí)作用于體液免疫及細(xì)胞免疫，可介導(dǎo)NK細(xì)胞及T細(xì)胞的活化，聯(lián)合地塞米松（Dexametha-sone）可通過(guò)抑制該活化作用來(lái)拮抗其免疫調(diào)節(jié)[8]。來(lái)那度胺抗MM活性更強(qiáng)，且毒性更低（中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心、皮疹等），適用于各階段MM的治療，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床治療。

1.3 泊馬度胺（Pomalidomide） 泊馬度胺能增加血清中IL-2和IL-2受體的水平，具有潛在地激活T細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)功能，在MM治療方面具有更廣闊的前景。其副作用主要為感染、乏力、呼吸困難等。Hoy等[9]在接受多國(guó)≥2次既往治療方案（包括≥2個(gè)來(lái)那度胺和硼替佐米）的難治性或復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的Ⅱ期或Ⅲ期研究中，泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療可顯著延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），可分別降低59%和52%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。Lacy等[10]報(bào)道了60例Ⅱ期研究，設(shè)定一個(gè)循環(huán)為28天的治療，患者口服泊馬度胺2mg/d，分別在1、8、15和22天口服40mg地塞米松，隨訪中位時(shí)間為27.2個(gè)月，總響應(yīng)率（ORR）達(dá)65%。因此，泊馬度胺可用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的免疫治療。

2 單克隆抗體

單克隆抗體是針對(duì)細(xì)胞表面蛋白設(shè)計(jì)的，作用機(jī)制為抗原與細(xì)胞表面受體結(jié)合，引發(fā)免疫系統(tǒng)生成對(duì)應(yīng)的抗體，從而靶向和殺死細(xì)胞，同時(shí)激活免疫應(yīng)答。其作為癌癥免疫靶向治療的一種策略已經(jīng)出現(xiàn)在許多癌癥的治療中，在MM治療方案中也占據(jù)重要的地位。

2.1 CD38單抗 一種II型跨膜糖蛋白，在淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞中表達(dá)水平較低，在MM細(xì)胞中表達(dá)較高，是多發(fā)性骨髓瘤治療的理想靶點(diǎn)。它具有多種功能，并與淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中的鈣流動(dòng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。Daratumumab是一種人類(lèi)免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，作用于CD3靶點(diǎn)，Daratumumab通過(guò)四種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡:抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、互補(bǔ)依賴(lài)性細(xì)胞毒性（CDC）、抗體依賴(lài)性細(xì)胞吞噬（ADCP）和抑制CD38的酶活性[11]。一項(xiàng)關(guān)于 Daratumumab 組（Daratumumab+來(lái)那度胺+地塞米松）和對(duì)照組（來(lái)那度胺+地塞米松）的試驗(yàn)結(jié)果顯示，Daratumumab組在30個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展生存患者的百分比為70.6%（95%CI，65.0%～75.4%），而對(duì)照組為 55.6%（95%CI，49.5%～61.3%）[12]。2016年歐盟批準(zhǔn)藥物Darzalex（Daratumumab）用于治療難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。經(jīng)數(shù)年臨床應(yīng)用，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床治療中，尤其是曾接受至少三次治療方案包括一種蛋白體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑或是對(duì)兩者療效均不佳的難治患者。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的CD38 單抗還有 Isatuximab（SAR650984）、MOR202等，尚未投入臨床應(yīng)用。

2.2 SLAMF7單抗 信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子，也稱(chēng)“CS1”，是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在正常和單克隆漿細(xì)胞中高度表達(dá)，在其他組織和造血干細(xì)胞中不存在，而異常漿細(xì)胞中幾乎都表達(dá)SLAMF7，這也成為其治療多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)重要免疫學(xué)靶點(diǎn)的原因。Elotuzumab是一種人源性免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，可特異性靶向作用于信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7（SLAMF7）蛋白，其有幾種作用模式，包括通過(guò)SLAMF7通路和融合蛋白Fc段受體而直接激活自然殺傷細(xì)胞，也可靶向作用于MM細(xì)胞上的SLAMF7，通過(guò)促進(jìn)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（ADCC）與自然殺傷細(xì)胞的相互作用從而介導(dǎo)殺傷骨MM細(xì)胞[13]。國(guó)外研究顯示，其單藥治療效果不佳，在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的I/II期試驗(yàn)中Elotuzumab結(jié)合Lenalidomide和DexamethasoneORR為84%[14]。Elotuzumab常應(yīng)用于臨床上復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，療效切確，安全可靠。

2.3 CD138單抗 一種跨膜硫酸肝素蛋白多糖，在B細(xì)胞成熟的漿細(xì)胞階段表達(dá)，CD138可以在細(xì)胞外基質(zhì)中脫落，捕獲促生長(zhǎng)和促血管生成的細(xì)胞因子，可溶性CD138水平升高與腫瘤負(fù)擔(dān)和不良結(jié)果相關(guān)。Indatuximab Ravtansine（BT-062）是一種抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由抗CD138嵌合單克隆抗體（nBT062）和maytansinoid DM4作為細(xì)胞毒性物質(zhì)組成。它被設(shè)計(jì)成與癌細(xì)胞上的CD138結(jié)合，內(nèi)化后釋放DM4導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Indatuximab Ravtansine在復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效尤為突出。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是在免疫反應(yīng)過(guò)程中具有抑制性免疫調(diào)節(jié)作用的位點(diǎn)，MM細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)的功能，使其處于免疫抑制狀態(tài)。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制主要是通過(guò)激活T細(xì)胞，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常免疫功能，從而殺滅MM細(xì)胞。

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑 抗程序性死亡蛋白1（Programmed death1，PD-1）抗體是目前研究最多、臨床發(fā)展最快的一種免疫療法。PD-1與PD-L1的結(jié)合介導(dǎo)T細(xì)胞活化的共抑制信號(hào)抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對(duì)人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用。PD-1的表達(dá)在MM患者中升高，而在正常的漿細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，并且PD-1與免疫調(diào)節(jié)劑具有許多協(xié)同作用[15-16]。因此，以PD-1/PD-L1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)抗MM有重要的意義。Nivolumab是一類(lèi)完全的人類(lèi)IgG kmAb靶向PD-1，一組Ib試驗(yàn)評(píng)估了其單藥治療惡性腫瘤患者的安全性和有效性，其中27例復(fù)發(fā)/難冶性多發(fā)性骨髓瘤在這組中沒(méi)有任何客觀反應(yīng)[17]。PD-1/PD-L1抑制劑免疫聯(lián)合治療在多發(fā)性骨髓瘤患者臨床試驗(yàn)中療效顯著，但尚未廣泛投入臨床應(yīng)用。

3.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑 又名“CD152”，其缺失可引起免疫過(guò)度活化和致死性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，在T細(xì)胞中，CTLA-4拮抗CD28介導(dǎo)的激活信號(hào)，與樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的同一配體（B7-1）相互作用，誘導(dǎo)抗原特異性變態(tài)反應(yīng)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞能夠激活CTLA-4，使活化的T細(xì)胞失去活性，從而實(shí)現(xiàn)了腫瘤自身的免疫逃逸[19]。高ADCC抗CTLA-4單克隆抗體能夠選擇性地消耗效應(yīng)Treg細(xì)胞，并根據(jù)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的CTLA-4表達(dá)狀態(tài)喚起腫瘤免疫[20]。在MM患者中，阻斷CTLA-4后能夠恢復(fù)T細(xì)胞的活性并延長(zhǎng)記憶性T細(xì)胞的存活時(shí)間，從而恢復(fù)身體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能，據(jù)此研發(fā)了抗CTLA-4的特異性單克隆抗體[21]。Ipilimumab是第一個(gè)人IgG1的抗CTLA-4抗體，其機(jī)制是通過(guò)結(jié)合CTLA-4，使功能下調(diào)或喪失的T細(xì)胞重新活化攻擊腫瘤細(xì)胞。目前有關(guān)于Ipilimumab的研究較少，有待進(jìn)一步研究證明其作用效果。

4 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）

嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法基本原理就是利用患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞，這是一種細(xì)胞療法。通過(guò)基因工程將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原和胞內(nèi)信號(hào)在體外進(jìn)行基因重組，生成重組質(zhì)粒，嵌合抗原受體（CAR）是CAR-T的核心部件，賦予T細(xì)胞HLA非依賴(lài)的方式識(shí)別腫瘤抗原的能力，通過(guò)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將其轉(zhuǎn)染到受試者的T細(xì)胞內(nèi)，然后進(jìn)行純化以及大規(guī)模擴(kuò)增，將CAR-T細(xì)胞按預(yù)期劑量回輸?shù)绞茉囌唧w內(nèi)，這一領(lǐng)域正在蓬勃發(fā)展中。

4.1 CD19 CAR-T 最初用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病，其表達(dá)通常與MM不相關(guān)，也不被認(rèn)為是一個(gè)治療的靶點(diǎn)。但是后來(lái)的研究證明，針對(duì)CD19的CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)/難治的B細(xì)胞癌中有較明顯的臨床效果[22-23]。目前，此項(xiàng)治療方法治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤獲得顯著療效，許多的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行，期待在不遠(yuǎn)的將來(lái)能廣泛投入臨床應(yīng)用中。

4.2 B細(xì)胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA） 是一種漿細(xì)胞表面抗原，參與B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化和成熟，是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族的一員，因其在惡性漿細(xì)胞中高表達(dá)，是治療MM的理想靶點(diǎn)。Bu等[24]證明針對(duì)BCMA的免疫治療具有優(yōu)勢(shì)，BCMA在25%～100%的惡性漿細(xì)胞上均有表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種scFv，當(dāng)作為第二代帶有CD137共刺激域的CAR的結(jié)合域時(shí)，該scFv對(duì)BCMA具有較高的特異性，且具有較強(qiáng)的抗骨髓瘤活性。這種BCMA特異性CAR目前正在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤Ⅰb期的臨床研究中進(jìn)行評(píng)估。

5 疫苗接種

5.1 樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗 樹(shù)突狀細(xì)胞是一類(lèi)抗原呈遞細(xì)胞，具有啟動(dòng)和調(diào)控免疫反應(yīng)的能力。體外沖擊患者來(lái)源的自體樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC），制備成DC疫苗治療MM得到了廣泛的研究，目前多項(xiàng)應(yīng)用DC疫苗免疫治療MM的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展，尚未廣泛投入臨床應(yīng)用。

5.2 腫瘤-睪丸抗原（CTA）疫苗 在正常組織中，這類(lèi)抗原主要表達(dá)于睪丸生殖細(xì)胞，因此被命名為“腫瘤－睪丸抗原”。CTA限制性表達(dá)于正常的睪丸、胎盤(pán)及胎兒卵巢等免疫豁免組織中，在腫瘤組織中異常表達(dá)。正常漿細(xì)胞并不表達(dá)CTA，而MM中的異常漿細(xì)胞表達(dá)多種CTA抗原，CTA抗原相關(guān)蛋白具有免疫原性，可以被表觀遺傳學(xué)藥物調(diào)控，是腫瘤免疫治療較有效的靶點(diǎn)[25]?，F(xiàn)CTA疫苗對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的治療仍處于研究階段，尚未批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。

多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的蓬勃發(fā)展給MM患者帶來(lái)了希望和生機(jī)。不容忽視的是，多發(fā)性骨髓瘤是一種異質(zhì)性較強(qiáng)并伴有復(fù)雜基因及多種信號(hào)通路異常的疾病，針對(duì)單基因、單基因產(chǎn)物或單個(gè)信號(hào)通路的治療方案并不能有效抑制單克隆漿細(xì)胞的增殖。因此，在MM治療領(lǐng)域常需多種藥物聯(lián)合，包括與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合、與造血干細(xì)胞移植聯(lián)合、與新的免疫治療如瘤苗和各種單抗的聯(lián)合等方案。所以在藥物選擇上，需要評(píng)估藥物近期和遠(yuǎn)期的毒副反應(yīng)，尤其是達(dá)到藥物作用極限時(shí)，可能會(huì)伴嚴(yán)重的自身免疫系統(tǒng)疾病，需引起足夠的重視。目前，許多針對(duì)MM免疫治療的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，日后，相信MM的免疫治療將會(huì)在MM治療方法中占據(jù)越來(lái)越重要的地位，其發(fā)展前景也會(huì)越來(lái)越好。