劉艷婷 何玉 林路 胡曉文

子宮內膜異位癥（EMS）是育齡期婦女常見的婦科疾病，其特征是子宮內膜組織異位植入并生長在盆腔器官上，最常見于卵巢和腹膜[1]。子宮內膜異位癥病因現(xiàn)仍不明確，在大多數(shù)情況下，認為月經逆行而沉積在腹腔內的脫落子宮內膜的植入為該病病因，其為國外的種植學說；國內專家的理論為在位內膜決定論[2]。通過對子宮內膜異位癥患者的在位內膜及非子宮內膜異位癥患者的在位內膜進行對照研究發(fā)現(xiàn)：子宮內膜異位癥患者的在位子宮內膜的粘附性、侵襲性、刺激形成血管的能力均強于非子宮內膜異位癥患者，同時子宮內膜異位癥患者的腹腔液中血管內皮生長因子水平較非子宮內膜異位癥患者明顯升高。如果腹腔液血管內皮生長因子增多，作用于盆腔，將導致盆腔微血管生長增加，因此子宮內膜將更易于異位，并種植生長。近年來通過對子宮內膜異位癥不斷研究、探索，血管生成因子在子宮內膜異位癥發(fā)病機制中的作用越來越受到人們的關注。有研究者發(fā)現(xiàn)，微小RNA（miRNA）異常表達在子宮內膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中同樣有著非常重要的意義[3]，一些可能參與子宮內膜異位癥發(fā)生發(fā)展的miRNA，經轉錄后調控靶基因的表達，調節(jié)異位內膜細胞的侵襲和增殖。研究發(fā)現(xiàn)在子宮內膜異位癥患者和非子宮內膜異位癥患者的在位內膜組織中微小RNA 的表達存在差異，且與血管生成有相關性[4，5]?，F(xiàn)將miRNA 在EMS患者異位內膜組織中的表達及其對VEGF 的影響做一綜述。

1 miRNA

1.1 miRNA 概述 miRNA 多由18～25 個核苷酸組成，通過轉錄對基因進行調控的內源性非編碼小分子單鏈RNA，大多來源于染色體的非編碼區(qū)，多存在于自然界中的真核細胞中，miRNA 的穩(wěn)定性較強，其常與載體蛋白結合，形成沉默復合體，不易被RNA酶降解，具有高度保守性和組織特異性。從異位內膜組織、在位內膜組織、血液、體液等樣本中都可檢測到miRNA 的存在，且miRNA 的穩(wěn)定性較強，因此miRNA 成為疾病診斷的新的生物標志物有一定的必然性。miRNA 按照堿基互補配對原則結合到特定靶基因的3'非編碼區(qū)，發(fā)揮轉錄后的基因調節(jié)作用。

miRNA 發(fā)揮作用的途徑與和靶基因的結合密切相關。miRNA 可與靶基因部分結合，改變靶基因的序列，對轉錄后的翻譯過程起抑制作用；也能同靶基因完全互補結合，從而導致靶基因降解，發(fā)揮負性調控作用[6]。由此可見，miRNA 在細胞增殖、細胞凋亡、細胞侵襲和惡性疾病的發(fā)生等過程中起重要作用。

1.2 miRNA 與子宮內膜異位癥的關系 近年來隨著miRNA 研究的進展，miRNA 與EMS 相關的研究也日益增多。miRNA 在子宮內膜異位癥中的表達差異主要表現(xiàn)在子宮內膜異位癥患者與正常人群之間、子宮內膜異位癥患者的在位子宮內膜和異位子宮內膜組織之間的差異。在子宮內膜異位癥中在位內膜組織的粘附、種植、侵襲、血管生成等病理生理改變中，miRNA 在異位內膜組織、細胞和血液中的表達具有特異性[7]。這些特異性表達的miRNA 很可能在子宮內膜異位癥的細胞分化、增殖、遷移和血管生成等方面發(fā)揮調控作用。有研究表明，miRNA 126 與子宮內膜異位癥的發(fā)生風險及嚴重程度相關，推測miRNA 可能影響EMS 個體易感性及其嚴重性[8]。Zhou 等[9]通過基因芯片技術對比EMS 患者在位內膜與正常子宮內膜，發(fā)現(xiàn)miRNA 存在差異表達，部分miRNA 在miRNA 表達譜中上調最明顯，過表達的 miRNA 通過激活 MEK/ERK 信號通路抑制孕激素受體表達，延遲在位內膜蛻膜化，從而促進EMS 進展或通過上調轉錄因子激發(fā)一系列細胞增殖、凋亡和血管形成等多種信號通路，促進EMS 病程演進[10]。

2 血管內皮生長因子

2.1 VEGF 概述 血管內皮生長因子（VEGF）是一種肝素結合糖蛋白，是一種有效的促血管生成因子，具有強大的血管生成活性、血管通透性和內皮細胞特異性有絲分裂活性，在生理和病理性血管生成中起重要作用，血管內皮生長因子在血管發(fā)育中具有促進內皮細胞增殖、維持未成熟血管的活力、促進周細胞募集等功能。VEGF 的活化不僅導致血管增生和增加通透性，而且導致許多參與血管生成過程的蛋白水解酶的表達。

2.2 VEGF 與子宮內膜異位癥的關系 在位內膜決定論認為子宮內膜在宮腔外需經黏附、侵襲、血管形成等過程，得以種植、生長，才能導致子宮內膜異位癥的發(fā)生。因此認為血管生成是子宮內膜異位癥發(fā)病機制的基礎。血管生成是由多種肽類生長因子誘導的，包括血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子等。在促血管生成因子中，占首要地位的為血管內皮生長因子，它可直接作用于血管內皮細胞，導致新生血管的形成。對子宮內膜異位癥的在位內膜細胞的宮腔外轉移和種植十分重要。在子宮內膜異位病變的活躍部位VEGF 水平明顯升高，并通過增強VEGF 的表達，使新生血管形成。已有研究表明：子宮內膜異位癥患者血液及腹腔液中VEGF 含量明顯高于非子宮內膜異位癥患者，且隨著患者病情的加重而增高，Ⅲ、Ⅳ期患者血清及腹腔液中的VEGF明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者（P＜0.01）。根據患者腹腔液中VEGF 的含量高低，有助于判斷子宮內膜異位癥患者的病情嚴重程度[11～13]。

3 miRNA 與VEGF 的關系

已有報道m(xù)iRNA 可以調控VEGF-A 的表達，進而調控血管的生成[14]，且在子宮內膜異位癥中特異表達的miRNA 也與新生血管的形成過程密切相關，miRNA 通過調節(jié)促進血管生成因子的表達來調節(jié)血管生成過程，如血管內皮生長因子、表皮生長因子、血小板衍生生長因子等[15，16]。有研究證實，miRNA 功能的缺失在多種疾病的發(fā)生機制中發(fā)揮極其重要的作用[17，18]。相關研究證明子宮內膜異位癥患者異位內膜組織中某些特定miRNA 的不同表達，可間接影響VEGF 的表達，使其呈高表達形式存在，且根據分組對照研究，以腹膜異位內膜組織中VEGF 高表達變化更為明顯，由此說明，miRNA 的異常表達可作用于靶基因，如VEGF，使其表達增高，可能是子宮內膜異位癥的重要發(fā)病機制之一[19，20]。

4 總結

miRNA 的發(fā)現(xiàn)為子宮內膜異位癥的研究提供了一個全新的方向，通過基因芯片的研究，能準確地證實子宮內膜異位癥相關的標志性的miRNA，這將對子宮內膜異位癥早期診斷技術的發(fā)展有極大的促進作用。隨著子宮內膜異位癥相關miRNA 的深入研究，對子宮內膜異位癥的發(fā)病機制的闡述更加明確，同時對該病的認識也更加深入，這對診斷、評估、預防、治療子宮內膜異位癥提供了新方向。血管的形成在子宮內膜異位癥的病理生理過程中起重要作用，VEGF 為調控血管生長的重要內皮生長因子，對于VEGF 的研究對揭示子宮內膜異位癥的發(fā)病機制有重要幫助。近年來，通過對miRNA與VEGF 的相關研究，發(fā)現(xiàn)部分miRNA 作用于VEGF 的靶基因，導致VEGF 的靶基因高表達，同時提高VEGF 的表達。VEGF 作用于血管內皮，使血管形成，滿足子宮內膜異位癥發(fā)生發(fā)展的要求。

相信隨著國內外子宮內膜異位癥相關研究的不斷深入，miRNA 參與子宮內膜異位癥發(fā)生發(fā)展的機制將會更加清晰明了。而VEGF 也可能成為子宮內膜異位癥的重要標志物而廣泛應用于臨床，使更多的子宮內膜異位癥患者被早期診斷，免受該病帶來的疼痛及不孕的困擾。miRNA 將可能成為子宮內膜異位癥發(fā)現(xiàn)發(fā)展及預防評估的新指標，通過誘導或抑制某些miRNA 的表達，或定向敲除與VEGF 的靶基因相關的miRNA，抑制VEGF 的高表達，從而降低血管的形成及生長，可能成為子宮內膜異位癥新的治療方式。