曾雅暢 陳 悅 李 靜 藍(lán) 喜

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西南寧 530021

妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）是容易發(fā)生于妊娠晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率極高，隨著近年醫(yī)務(wù)人員對本病認(rèn)識的加深，AFLP的診斷率有所上升，早期的診斷與及時(shí)的干預(yù)使得患者已明顯改善[1]。本研究將應(yīng)用于肝臟損傷的Child-Pugh改良評分系統(tǒng)用于回顧性分析2008年5月～2018年1月我院收治的41例AFLP患者，進(jìn)行多因素分析，探討其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年5月～2018年1月在我院診斷為AFLP的患者共41例。診斷依據(jù)國際上在早期診斷AFLP的Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)滿足曹澤毅[2]在1999年提出的AFLP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

本組資料病例年齡17～38歲，平均（28.1±5.8）歲。初產(chǎn)婦32例，經(jīng)產(chǎn)婦9例，單胎27例，雙胎14例，男胎38例，女胎17例，平均孕周35+6周。41例患者均出現(xiàn)非特異性消化道癥狀：厭食、乏力、惡心、嘔吐或上腹痛、腹脹、腹瀉等消化道癥狀，但是程度輕重不一。黃疸35例（85.3%），并發(fā)腎功能不全28例（68.3%）；并發(fā)肝性腦病12例（29.2%），肝性腦病I ～Ⅱ度（包括Ⅱ度）6例，Ⅱ度以上6例；并發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）26例，受損2個(gè)臟器6例，受損3個(gè)以上（包括3個(gè)）臟器20例；并發(fā)產(chǎn)后出血32例（78%）；并發(fā)妊娠期高血壓疾病23例（56%）。合并妊娠期糖尿病7例（17%）。其余均平素健康，否認(rèn)有肝病病史。檢查所有患者甲乙丙丁戊型肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性。入院時(shí)41例患者均出現(xiàn)肝功能明顯損害，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕、中度升高，膽紅素重度上升，均出現(xiàn)低蛋白血癥，出現(xiàn)凝血功能障礙38例（92.6%），出現(xiàn)低血糖25例（58.3%）。所有患者都進(jìn)行了腹部超聲檢查，28例提示肝區(qū)彌散的密度增高，呈雪花狀，12例肝區(qū)回聲強(qiáng)弱不均，肝臟深部實(shí)質(zhì)回聲明顯減弱，8例出現(xiàn)肝萎縮，6例CT提示肝臟呈脂肪樣改變。分娩方式和母嬰結(jié)局：41例患者中5例孕產(chǎn)婦死亡，其中4例外院分娩后轉(zhuǎn)入我院，2例陰道分娩，2例剖宮產(chǎn)，3例母嬰均死亡，2例為分娩死亡。在我院分娩的37例患者中，7例陰道分娩，30例剖宮產(chǎn)。其中2例行子宮切除術(shù)。圍產(chǎn)兒結(jié)局：37例存活，10例死胎，8例新生兒死亡。見表1。

表1 各分組一般資料

表2 妊娠期急性脂肪肝相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方差分析

1.2 方法

根據(jù)Child-Pugh改良評分將41例患者分為A級6例，B級19例，C級16例。Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)是對肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，分為一般狀況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時(shí)間五個(gè)指標(biāo)。根據(jù)程度記以1分，2分和3分，指標(biāo)計(jì)分相加，總和最低分為5分，最高分為15分，根據(jù)總分分為A、B、C三級，CP分級定義如下：A級5～6分；B級7～9分；C級10～15分（分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差），臨床常用的Child-Pugh改良評分是將不易計(jì)分的一般狀況用有無肝性腦病代替，即如今Child-Turcotte-Pugh-Score[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，三組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；以單因素方差分析P＜0.05納入多因素分析，納入因素采用Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 妊娠期急性脂肪肝相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方差分析

前驅(qū)癥狀出現(xiàn)時(shí)間、就診到終止妊娠時(shí)間、PT、Cr組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著Child-Pugh改良評分的升高，BUN、Cr呈升高趨勢，A、C兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。直接膽紅素呈增高趨勢，A、C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膽堿酯酶有下降趨勢，A、C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表3 妊娠期急性脂肪肝多因素分析

2.2 妊娠期急性脂肪肝多因素分析

以單因素方差分析P＜0.05納入多因素分析，納入多因素分析的指標(biāo)是前驅(qū)癥狀至就診時(shí)間、PT、Cr。41例患者Child-Pugh改良評分與生化指標(biāo)的多元線性回歸分析：以Child-Pugh改良評分為因變量，以前驅(qū)癥狀至就診時(shí)間PT、Cr為自變量，進(jìn)行多元回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)前驅(qū)癥狀至就診時(shí)間、PT對于Child-Pugh改良評分有明顯的影響關(guān)系，具有正相關(guān)性（P＜0.05）。見表3。

3 討論

本研究中AFLP大多發(fā)生在妊娠晚期，平均孕周為34 ～ 38周[6-7]。諸多文獻(xiàn)報(bào)道以初產(chǎn)婦、多胎、男胎比較常見[8]，AFLP診療中因?yàn)樵缙鸬南腊Y狀不典型，容易被患者及醫(yī)務(wù)人員忽視，而失去了早期診斷、早期治療的機(jī)會(huì)，所以在AFLP的診療中一直以來都把早期診斷及及時(shí)終止妊娠視為治療的關(guān)鍵，國外現(xiàn)常用的是Swansea criteria標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠湓谠\斷AFLP過程中容易發(fā)現(xiàn)被忽視的癥狀而達(dá)到早期診斷的效果[9]。一項(xiàng)研究得出結(jié)論，Swansea criteria的陽性預(yù)測值為85%，陰性預(yù)測值為100%，24例患者的樣本有100%的敏感性和57%的特異性，所以國際上Swansea criteria被提出作為AFLP診斷工具[10-11]。本研究同時(shí)為符合我國國情，同時(shí)引用曹澤毅診斷標(biāo)準(zhǔn)，目的是急性脂肪肝是排他性診斷，但是在運(yùn)用Swansea criteria診斷標(biāo)準(zhǔn)之前，我們僅僅用排他來診斷AFLP，但是Swansea criteria的出現(xiàn)，可以更從肝病的角度來診斷AFLP。

本組資料患者均出現(xiàn)非特異性消化道癥狀如惡心、嘔吐、納差、厭油膩等。上腹痛，出現(xiàn)漸進(jìn)性黃疸，即鞏膜黃染、尿黃，隨病情加重。本組資料中20例出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病癥狀即血壓的輕度升高及尿蛋白陽性。AFLP時(shí)總膽紅素（STB）升高但以結(jié)合膽紅素（CB）升高為主，有膽酶分離，腎功能損害，約36%患者伴有高血壓[12-13]。本組資料中92%患者有凝血功能障礙，本課題組在既往的研究中運(yùn)用多元回歸分析顯示APTT是預(yù)后的獨(dú)立因素[14]，本次回歸分析顯示PT與Child-Pugh改良評分間有線性回歸關(guān)系，說明凝血功能障礙的程度，PT的延長時(shí)間是預(yù)后的相關(guān)重要因素，通過凝血功能障礙的程度可以預(yù)測到患者在之后更易發(fā)生一系列多器官功能障礙的臨床表現(xiàn)。所以臨床上對待AFLP患者，在患者就診時(shí)尤其是終止妊娠前，就應(yīng)立刻配備大量血制品如紅細(xì)胞、血漿、凝血因子、纖維蛋白原等，這樣的患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)送至血源供應(yīng)充足的醫(yī)院救治，同時(shí)輔助以內(nèi)科治療糾正凝血功能障礙的問題，凝血功能的糾正及穩(wěn)定都是AFLP治療的關(guān)鍵。

本組資料患者就診后追問病史，均可以追溯出表現(xiàn)不同且無特異性的消化道癥狀，往往繼之黃疸進(jìn)行性加深后才來就診。細(xì)問病史中常有厭油膩、腹瀉、尿少或煩渴等癥狀。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查有肝酶和血清膽紅素升高，并有膽酶分離現(xiàn)象，彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）陽性等肝臟衰竭的臨床表現(xiàn)。本病發(fā)病急驟，病情發(fā)展快，故發(fā)病時(shí)間也是影響預(yù)后的重要因素。本課題組既往統(tǒng)計(jì)資料發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)前驅(qū)癥狀7天內(nèi)就診，并實(shí)施醫(yī)療干預(yù)，則預(yù)后良好，早期診斷和早期識別本病是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[15]，通過統(tǒng)計(jì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)發(fā)病的不典型癥狀出現(xiàn)后的5、8、16d預(yù)后評級改變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以提示更早的5d和更晚的2周左右都是預(yù)后的關(guān)鍵時(shí)間。早期臨床表現(xiàn)多樣且因癥狀不典型不易引起孕婦本人、家屬及醫(yī)務(wù)人員的注意，提示廣大醫(yī)務(wù)人員妊娠晚期保健應(yīng)重視這些前驅(qū)癥狀，識別本病的輕度表現(xiàn)形式，以免延誤治療時(shí)機(jī)[16]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為分娩是基本的治療，分娩后疾病可自然緩解，分娩前孕婦易酸中毒而導(dǎo)致肝功能衰竭，如果拖延有效的分娩時(shí)間，可增加由于高血氨所致的昏迷，多器官衰竭（MOF）和死亡。本研究中的患者均診斷AFLP后盡快終止了妊娠，給予去白紅細(xì)胞懸液、新鮮冰凍血漿、冷沉淀等糾正貧血，選用肝、腎毒性小、抗菌譜較廣的抗生素防治感染。其中13例患者出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)、肝腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂，行保肝降酶退黃、導(dǎo)瀉治療，糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，腦水腫患者酌情予以利尿、脫水治療。

Child-Pugh評分對肝臟儲(chǔ)備功能的經(jīng)典評分系統(tǒng)，由Child和Turcotte提出，經(jīng)Pugh修改形成評估模型，是目前國內(nèi)外學(xué)者評估肝病變患者肝臟儲(chǔ)備功能及預(yù)后判斷最常用的評估體系[3]。但是既往研究較少，對AFLP患者運(yùn)用本系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)后評估，因?yàn)锳FLP的可逆轉(zhuǎn)性和其他肝病有一定的區(qū)別。本研究通過在疾病發(fā)展最重期間進(jìn)行評估，初步探討和預(yù)后的相關(guān)關(guān)系。研究結(jié)果顯示重視早期癥狀到出現(xiàn)黃疸的時(shí)間、黃疸發(fā)展的速度和輕重程度、肝性腦病出現(xiàn)的時(shí)間、腎功能損害的程度可區(qū)分輕型和暴發(fā)型。研究中前驅(qū)癥狀出現(xiàn)到就診時(shí)間，就診到終止妊娠時(shí)間（A級組與C級組之間），Cr差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），充分說明Child-Pugh評分對AFLP患者預(yù)后的預(yù)測性。膽堿酯酶（ChE）是臨床肝功能評估的一個(gè)較為敏感的指標(biāo)，往往容易被產(chǎn)科醫(yī)生忽視，其下降提示肝臟的實(shí)質(zhì)性損傷。本研究發(fā)現(xiàn)血清ChE持續(xù)下降趨勢，且死亡率高。因此，ChE活性的檢測可作為判斷妊娠期急性脂肪肝臟功能和肝臟疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)。本研究中AFLP患者Child A、C級患者ChE明顯下降。但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮AFLP患者肝臟細(xì)胞脂肪樣變性并沒有造成實(shí)質(zhì)性損傷，所以對待AFLP患者，ChE暫時(shí)只能是一個(gè)參考指標(biāo)。