肖秋江 王麒鏵

廣東省東莞市虎門醫(yī)院兒科，廣東東莞 523900

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是兒科較為常見的呼吸系統(tǒng)疾病類型之一，也是較為特殊的一類哮喘。CVA患兒通常以反復(fù)發(fā)作的咳嗽前來就診，目前的臨床研究顯示，CVA主要表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性，且治療后有可能反復(fù)發(fā)作，對患兒的學(xué)習(xí)和生活造成較大影響[1]。目前臨床常用的治療方法及原則參考哮喘的治療，常用控制藥物有糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑及H1受體拮抗劑等[2]。有研究表明孟魯司特對CVA患兒有較好的輔助治療效果[3]，但目前國內(nèi)對此種治療方式對患兒免疫功能的影響研究較少，故本研究通過對治療后患兒免疫功能及療效方面的研究，對孟魯司特的輔助治療效果進(jìn)行進(jìn)一步評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月～2018年4月于我院兒科確診并接受治療咳嗽變異性哮喘的患兒，所有患兒均符合：（1）癥狀及輔助檢查符合CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）年齡3～16歲；（3）首次診斷CVA且本次治療前未接受其他CVA治療；（4）檢查未發(fā)現(xiàn)其他類型可導(dǎo)致患兒慢性咳嗽的呼吸系統(tǒng)慢性疾病；（5）患兒監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書。排除：（1）慢性全身性疾??；（2）先天生理及精神缺陷；（3）治療前半年有糖皮質(zhì)激素及其他哮喘控制類藥物服用史。符合上述條件病報醫(yī)院倫理委員會審核通過后納入，共計納入90例CVA患兒。而后隨機將兩組患兒分為實驗組（n=45）和對照組（n=45），兩組患兒一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

兩組患兒入院后均常規(guī)采用抗感染、低流量吸氧以及平喘治療，對照組在此基礎(chǔ)上霧化吸入布 地 奈 德 懸 液（AstraZeneca Pty Ltd，Australia，H20140475，規(guī)格：1mg/支）1.0～ 2.0mg，待病情緩解后減量至0.5～1.0mg，治療結(jié)束后清理口腔，避免口咽部藥物殘留。實驗組在對照組基礎(chǔ)上加服孟魯司特鈉咀嚼片（四川大冢制藥有限公司，H20064828，規(guī)格：1mg/片）1次/日，其中 6歲以下患兒4mg/次，7～16歲患兒5mg/次，治療持續(xù)12周。

肺功能檢測依托于比特勒BTL-08肺功能測量儀。抽取患兒靜脈血，分離后取血清，選擇EISA檢測法檢測患兒TNF-α、IL-8、IFN-G、IgA及IgE，采用的儀器為日立Hitachi7180型全自動生化儀，所有檢測試劑盒均由北京奧維亞生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后對比兩組患兒咳嗽緩解及消失時間和兩組患兒治療后不良反應(yīng)。治療前后分別比較兩組患兒治療效果、肺功能（FEV1，PEF，F(xiàn)EV1/FVC）、血清炎性因子（TNF-α、IL-8）及免疫功能（IFN-G、IgA、IgE）。

通過癥狀積分判斷兩組患兒治療效果[5]。0分：未發(fā)現(xiàn)咳嗽；1分：清醒時或入睡前輕微咳嗽；2分：咳嗽造成患兒蘇醒≤2次/晚；3分：咳嗽導(dǎo)致患兒蘇醒≥3次/晚；4分：夜間發(fā)生超過10min的持續(xù)性咳嗽≥3次；5分：咳嗽導(dǎo)致患兒難以入睡。

表1 兩組患兒一般情況比較

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后癥狀評分比較

兩組患兒治療前癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患兒治療后癥狀評分均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；實驗組患兒治療后癥狀評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患兒治療前后癥狀評分比較（±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P實驗組 45 2.94±0.63 0.71±0.24 22.189 0.001對照組 45 2.97±0.79 1.16±0.33 14.181 0.001 t 0.199 7.397 P 0.842 0.007

2.2 兩組患兒治療后咳嗽消緩解及消失時間比較

實驗組患兒治療后咳嗽緩解及消失時間均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療后咳嗽緩解及消失時間比較（±s，d）

組別 n 咳嗽緩解時間 咳嗽消失時間實驗組 45 5.46±1.43 8.35±2.02對照組 45 9.84±2.12 15.97±2.76 t 11.489 14.495 P 0.001 0.001

2.3 兩組患兒治療前后肺功能比較

兩組患兒治療前FEV1，PEF及FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.027，0.037，1.365，P＞0.05）；兩組患兒治療后FEV1，PEF及FEV1/FVC明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實驗組患兒治療后FEV1，PEF及FEV1/FVC明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.365，4.736，5.173，P ＜ 0.05），見表 4。

表4 兩組患兒治療前后肺功能比較（±s）

表4 兩組患兒治療前后肺功能比較（±s）

注：與實驗組比較#P＜0.05；與治療前比較*P＜0.05

組別 n FEV1（L） PEF（L） FEV1/FVC（%）實驗組 45 治療前 1.30±0.19 3.17±0.44 72.37±1.98治療后 1.67±0.23* 3.89±0.51* 84.09±2.37*t 6.986 4.083 7.897 P 0.018 0.034 0.001對照組 45 治療前 1.26±0.21 3.18±0.41 73.07±1.99治療后 1.43±0.12#* 3.53±0.44#* 78.12±2.43#*t 5.634 5.783 6.978 P 0.021 0.019 0.009

2.4 兩組患兒治療前后血清炎性因子及免疫功能比較

兩組患兒治療前TNF-α、IL-8、IFN-G、IgA及 IgE比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.962，0.563，0.347，1.098，1.126，P ＞ 0.05）；兩組患兒治療后TNF-α及IL-8及IgE明顯下降，IFN-G、IgA明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），實驗組患兒治療后TNF-α及IL-8及IgE明顯低于對照組，而IFN-G、IgA則高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=19.963，4.097，9.135，6.312，14.134，P ＜ 0.05），見表5。

表5 兩組兩組患兒治療前后血清炎性因子及免疫功能比較（±s）

表5 兩組兩組患兒治療前后血清炎性因子及免疫功能比較（±s）

注：與實驗組比較#P＜0.05；與治療前比較*P＜0.05

組別 n TNF-α（ng/L）IgE（Iu/mL）實驗組 45 治療前 1217.44±204.37 107.43±54.24 632.26±38.27 0.44±0.16 1579.28±184.24治療后 449.43±45.15* 61.73±23.16* 839.23±51.34* 0.86±0.29* 714.36±53.47*t 57.987 31.573 17.535 7.198 43.237 P 0.001 0.001 0.001 0.009 0.001對照組 45 治療前 1269.39±218.35 105.36±57.39 619.83±40.34 0.46±0.14 1603.17±194.54治療后 795.45±69.05#* 75.53±24.17#* 723.53±48.24#* 0.68±0.17#* 1032.44±79.33#*t 41.738 21.018 9.735 5.198 17.983 P 0.001 0.001 0.002 0.029 0.001 IL-8（ng/L）IFN-G（ng/mL）IgA（g/L）

2.5 兩組患兒治療后不良反應(yīng)情況比較

兩組患兒治療后均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CVA由于誘因較為常見，且病情反復(fù)，尤其是檢查手段及醫(yī)生經(jīng)驗匱乏常常導(dǎo)致誤診或漏診[6]。而臨床研究顯示，約27%～34%慢性咳嗽患兒的基礎(chǔ)疾病為CVA，且在未及時治療的CVA患兒約1/3在發(fā)病后2年的隨訪中進(jìn)一步發(fā)展為支氣管哮喘[7]。目前臨床上認(rèn)為CVA主要是由于多種炎性細(xì)胞參與的慢性變態(tài)性炎癥引起的氣道高反應(yīng)行所致，其主要癥狀較支氣管哮喘輕，主要原因是由于單純氣道高反應(yīng)性不會引起狹窄，故而僅發(fā)生持續(xù)及反復(fù)咳嗽的癥狀[8]。

目前臨床上控制CVA癥狀的主流藥物為糖皮質(zhì)激素，其主要作用機理是通過抑制炎性介質(zhì)生成和釋放，減少炎性細(xì)胞在氣道聚集，同時增強氣道平滑肌細(xì)胞中的β2受體，進(jìn)一步緩解氣道的高反應(yīng)性[9]。而孟魯司特鈉作為目前臨床上常用的強效白三烯受體拮抗劑，通過特異性結(jié)合白三烯受體，阻斷其發(fā)揮生物特性路徑的同時，還能抑制體內(nèi)嗜酸性及嗜堿性粒細(xì)胞的成熟，從而達(dá)到減少氣道炎性細(xì)胞的目的，進(jìn)一步緩解氣道炎性反應(yīng)[10]，而目前臨床上對于其輔助糖皮質(zhì)激素治療CVA患兒的體內(nèi)炎性因子及免疫學(xué)因子的具體影響的研究還相對較少，故本研究通過對此種方式治療后患兒的效果及體內(nèi)炎性因子及免疫學(xué)因子改變情況的研究，為臨床CVA治療提供實驗數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果顯示，治療后實驗組患兒肺功能改善情況明顯優(yōu)于對照組，這一結(jié)果表明，孟魯司特鈉輔助治療CVA的效果較好，能有效改善患兒的肺功能，其主要原因還是由于孟魯司特鈉能夠有效的緩解氣道炎癥，從而進(jìn)一步降低氣道的高反應(yīng)性，促使患兒氣道對外界刺激的反應(yīng)閾值提高，從而有效的改善患者肺功能，這與劉光炯等人的研究結(jié)果相符[11]。而本次研究中對于兩組患兒治療前后的癥狀評分也證明了這一點。

研究中發(fā)現(xiàn)，治療后研究組患兒炎性因子TNF-α及IL-8明顯低于對照組，而臨床上有研究表明，CVA發(fā)作時體內(nèi)的TNF-α含量明顯升高，而TNF-α升高又會引起肺組織的炎性次聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致癥狀加重[12]；IL-8作為體內(nèi)重要的非特異性炎性因子，能參與到氣道炎性反應(yīng)中，研究提示IL-8水平與病情成正相關(guān)[13]。孟魯司特鈉通過降低氣道炎性水平，抑制體內(nèi)TNF-α及IL-8的釋放，避免上述兩種因子升高引起的氣道炎癥，從而使患者癥狀得到進(jìn)一步的緩解。

而本次研究中針對免疫學(xué)因子的研究顯示實驗組患兒治療后IgE明顯低于對照組，而IFN-G、IgA則高于對照組，有研究表明，IgE參與到氣道炎癥反應(yīng)中，能提升局部毛細(xì)血管的通透性，從而導(dǎo)致氣道水腫，進(jìn)一步加重癥狀，孟魯司特鈉能夠有效的緩解氣道局部的炎癥反應(yīng)，從而輔助糖皮質(zhì)激素進(jìn)一步控制氣道IgE的含量[14]，與此同時還能通過免疫應(yīng)答機制提升患者體內(nèi)FN-G、IgA含量，進(jìn)一步提升患者免疫力[15]，使患者癥狀能夠得到較為快速的恢復(fù)，研究中的兩組患者咳嗽緩解及消失時間也從側(cè)面證明了這一點。

綜上所述，孟魯司特鈉輔助治療小兒CVA，在控制體內(nèi)炎性因子釋放的同時，進(jìn)一步增強患者免疫力，能有效的縮短患者癥狀好轉(zhuǎn)時間，同時提升疾病治療效果，且安全性也較好，可以在臨床上推廣應(yīng)用。