劉麟 胡宇慧 歐振恒 李博寧 劉琮

（廣東省深圳市兒童醫(yī)院 深圳518026）

原發(fā)性肉堿缺乏癥（Primary Carnitine Deficiency，PCD，MIM212140） 是位于 5q31.1 上的OCTN2基因缺陷導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體功能缺陷的一種常染色體隱性遺傳病。當(dāng)肉堿缺乏時(shí)，長鏈脂肪酸無法與肉堿結(jié)合進(jìn)入線粒體，導(dǎo)致脂肪酸的β-氧化與能量產(chǎn)生受阻，酮體生成減少，細(xì)胞內(nèi)脂肪酸蓄積，常表現(xiàn)為低酮型低血糖、意識(shí)障礙、心肌病、肝臟增大、肌無力等[1]。心肌病是原發(fā)性肉堿缺乏癥兒童期最常見的臨床表現(xiàn)之一，可導(dǎo)致心力衰竭和心源性猝死。外源性補(bǔ)充左旋肉堿可與長鏈脂肪酸結(jié)合進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化代謝，從而改善患兒的心肌病變，減少心源性猝死發(fā)生率。盡早診斷和盡早治療是改善本病預(yù)后的關(guān)鍵[2]。近20年來，隨著串聯(lián)質(zhì)譜廣泛普及，原發(fā)性肉堿缺乏癥的檢出率有顯著提高。本研究對(duì)8例肉堿缺乏癥性心肌病病例進(jìn)行分析總結(jié)，并觀察外源性補(bǔ)充左旋肉堿對(duì)該病的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年1月～2018年1月在深圳市兒童醫(yī)院通過血串聯(lián)質(zhì)譜確診的原發(fā)性肉堿缺乏癥患者8例為研究對(duì)象。對(duì)游離肉堿水平（CO）小于10 μmol/L的患兒，排除飲食攝入不足等因素復(fù)查血串聯(lián)質(zhì)譜。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其它遺傳代謝疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性肉堿缺乏，如甲基丙二酸血癥等；（2）嚴(yán)重?cái)z入不足或丟失過多者（如嚴(yán)重營養(yǎng)不良、消化道畸形、腹膜透析），在營養(yǎng)改善后游離肉堿不能恢復(fù)正常者；（3）使用特殊藥物這，如環(huán)孢霉素、丙戊酸納等。

1.2 研究方法 （1）采集患者病史資料，對(duì)患者進(jìn)行體格檢查。（2）血液游離肉堿水平測定：以干血濾紙片進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜分析，采用美國生物應(yīng)用系統(tǒng)公司的質(zhì)譜儀（MS/MS，API2000），按照標(biāo)準(zhǔn)流程測定。初次檢驗(yàn)游離肉堿水平小于10 μmol/L患者，排除繼發(fā)性因素后再次復(fù)查。診斷標(biāo)準(zhǔn)：血游離肉堿以及多種酰基肉堿降低，游離肉堿＜5 μmol/L，并排除繼發(fā)性因素影響者確診為原發(fā)性肉堿缺乏癥。（3）超聲心動(dòng)圖檢測：對(duì)確診為PCD的患兒分別在治療前、治療2周，6個(gè)月隨訪時(shí)完善超聲心動(dòng)圖評(píng)估。儀器：西門子ACUSON Sequoia 512彩色多普勒超聲儀。按1995年WHO及國際心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（WHO/ISFC）心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心肌病分類。超聲測值包括：左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd），左室后壁舒張末期厚度（LVPWd），根據(jù)體表面積計(jì)算其Z值[3][室腔大小和室壁的厚度超過其均數(shù)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上時(shí)（Z值＞2）判定為心腔擴(kuò)大或室壁肥厚]、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（4）治療：確診 PCD 后，初始以100～400 mg/（kg·d）左旋肉堿靜脈靜滴，1周后改左旋肉堿口服液（東維力）100～200 mg/（kg·d）長期口服維持治療。此外針對(duì)心肌病強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等對(duì)癥治療。對(duì)于代謝性酸中毒伴低血糖重癥患者，補(bǔ)充高糖糾酸治療。（5）隨訪：治療開始后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月定期門診隨訪，復(fù)查血串聯(lián)質(zhì)譜、心臟彩超等，至少隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 各PCD患兒的臨床特點(diǎn)和治療效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院臨床資料 入院時(shí)4例患兒有運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，1例既往低血糖發(fā)作史，余患兒無陽性表現(xiàn)；1例患兒的哥哥新生兒期因低血糖猝死，1例患兒同胞哥哥嬰兒期猝死；8例患兒均有不同程度肝臟腫大，6例患兒查體發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大，聽診心音稍低鈍。見表1。

表1 8例肉堿缺乏癥性心肌病患兒入院臨床資料與治療轉(zhuǎn)歸

2.2 治療轉(zhuǎn)歸 2例重癥患兒入院時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)低血糖、意識(shí)障礙等代謝危象，盡管已補(bǔ)充左旋肉堿，仍在發(fā)病24 h內(nèi)因室性心律失常猝死；6例患兒經(jīng)治療后臨床癥狀明顯改善，心功能好轉(zhuǎn)，體重增加，運(yùn)動(dòng)功能改善，無抽搐發(fā)作。所有患兒對(duì)左旋肉堿無明顯不良反應(yīng)。見表1、圖1。

圖1 病例6患者心電圖表現(xiàn)

2.3 血液游離肉堿水平檢測 8例患兒治療前血游離肉堿水平為（1.37±0.7）μmol/L。經(jīng)治療6個(gè)月后，存活的6例患兒復(fù)查血游離肉堿水平為（35.9±5.90）μmol/L，較治療前明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 2。

2.4 超聲心動(dòng)圖檢查 （1）治療前心臟彩超結(jié)果：8例PCD患者心臟彩超有7例表現(xiàn)為左室擴(kuò)大，7例中有4例表現(xiàn)為左室擴(kuò)大伴左室心肌致密化不全，3例左室擴(kuò)大伴心肌肥厚。1例單純心肌肥厚。反映左室擴(kuò)大的指標(biāo)：左室舒張末期內(nèi)徑的Z值為0.9～4.8；反映心室肥厚的指標(biāo)LVPWd的Z值為1.8～4.1。5例患者左室整體收縮功能低于50%，左室射血分?jǐn)?shù)為31%～65%。（2）治療6個(gè)月后心臟彩超結(jié)果：除死亡的2例外，余6例患者經(jīng)6個(gè)月治療后心臟超聲示左室內(nèi)徑較前回縮，治療6個(gè)月后LVDd由治療前的（34.1±7.1）mm 回縮到（29.9±4.6）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；反應(yīng)左室肥厚程度的LVPWd由治療前的（6.4±0.35）mm回縮到（5.1±1.03）mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；反應(yīng)左室收縮功能的LVEF由治療前的（46.7±12.9）%提高到（63.1±4.8）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 1、表 2、圖 2。

表2 肉堿缺乏癥性心肌病患兒治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 肉堿缺乏癥性心肌病患兒治療前后臨床指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：△為死亡病例。

病例 治療前游離肉堿（μmol/L） LVDd（mm） LVPWd（mm） LVEF（%）治療6個(gè)月游離肉堿（μmol/L） LVDd（mm） LVPWd（mm） LVEF（%）1 2△ 3 4 5 6△ 7 8 總計(jì)1.15 0.74 1.35 2.40 2.43 0.50 1.45 0.98 1.37±0.71 29.5 35.0 44.2 39.5 23.2 41.0 31.5 29.1 34.1±7.1 5.2 6.1 8.0 7.6 6.9 6.5 5.9 5.5 6.4±0.35 48 33 39 45 75 37 51 46 46.7±12.9 25.4-39.4 35.6 33.6-41.2 40.2 35.9±5.90 29.1-36.1 34.2 23.5-29.2 27.5 29.9±4.6 4.5-6.2 6.6 4.0-5.0 4.5 5.1±1.03 58-59 66 70-60 66 63.1±4.8

圖2 肉堿缺乏癥性心肌病心臟彩超表現(xiàn)

3 討論

肉堿（3-羥基-4-三甲氨基丁酸）是一種由賴胺酸及甲硫胺酸合成的季銨鹽氨基，是身體的必需物質(zhì)，在心肌以及骨骼肌中含量最高。長鏈脂肪酸在脂酞輔酶A、肉堿脂肪酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，以酰基輔酶A形式與肉堿結(jié)合生成脂酰肉堿，得以通過線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體基質(zhì)內(nèi)進(jìn)行脂肪酸β氧化，為機(jī)體供能[4]。人體僅25%的肉堿在肝腎內(nèi)合成，75%來源于飲食中的肉類、奶類制品。正常情況下，肉堿需經(jīng)過細(xì)胞膜上高親和力鈉依賴性肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN2的作用進(jìn)入胞內(nèi)。而原發(fā)性肉堿缺乏癥患者，由于SLC22A5基因突變導(dǎo)致OCTN2轉(zhuǎn)運(yùn)肉堿功能障礙[5]，肉堿不能進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，腸道來源的肉堿減少，引起血漿及細(xì)胞內(nèi)肉堿以及?；鈮A水平普遍減少。細(xì)胞內(nèi)肉堿缺乏導(dǎo)致長鏈脂肪酸β氧化障礙，在需要脂肪供能的情況下機(jī)體產(chǎn)能及酮體生成減少，糖異生減少，而無法利用的游離脂肪酸在胞內(nèi)蓄積，從而出現(xiàn)一系列能量障礙和代謝異常。

心肌病是兒童PCD患者最常見的表現(xiàn)之一，常表現(xiàn)為心肌擴(kuò)張、心肌肥厚等，部分患者可出現(xiàn)心律失常甚至心源性猝死。其發(fā)病機(jī)制與能量生成障礙和脂肪酸蓄積的毒性作用有關(guān)。心臟是一個(gè)高能耗的器官，脂肪酸代謝提供約65%～90%的能量[6]，心肌細(xì)胞含有高濃度的肉堿，從而保障脂肪酸β氧化供能的正常。肉堿缺乏導(dǎo)致心臟能量代謝障礙，心肌細(xì)胞從脂肪酸供能為主轉(zhuǎn)為糖無氧酵解供能，ATP和磷酸肌酸生成減少，引起心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損害，最終導(dǎo)致心肌代謝重構(gòu)[7]。同時(shí)有毒的長鏈脂肪酰肉堿以及長鏈脂肪酰輔酶A蓄積，影響生物膜的電學(xué)穩(wěn)定，增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肉堿缺乏性心肌病最常見的表現(xiàn)形式是擴(kuò)張性心肌病[8]。本研究中4例患兒表現(xiàn)為左室擴(kuò)大伴左室心肌致密化不全，3例左室擴(kuò)大伴心肌肥厚。其中存在左室心肌致密化不全患者的非致密化心肌∶致密化心肌均小于1.4∶1。3例左室擴(kuò)大同時(shí)合并輕-中度心肌肥厚，這與典型非擴(kuò)張型心肌病或左室心肌致密化不全有明顯差別，提示左室擴(kuò)大伴有部分致密化不全心肌，左室擴(kuò)大伴心肌肥厚是PCD心肌病的特點(diǎn)。因此，對(duì)于臨床上有此類特點(diǎn)的心肌病，尤其是兒童患者，需警惕肉堿缺乏癥性心肌病可能。

心律失常也是肉堿缺乏性心肌病患兒的表現(xiàn)之一。De Biase等[9]曾分析42例原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)心律失常率占12%。部分患者表現(xiàn)為嚴(yán)重心律失常如室性顫動(dòng)，易導(dǎo)致心源性猝死[10]。本研究中有2例患者因惡性室性心律失常猝死。其機(jī)制可能與心肌細(xì)胞能量耗竭、長鏈?；鈮A導(dǎo)致心肌復(fù)極異常有關(guān)[11]。

左旋肉堿是肉堿的生物活性形式，是肉堿缺乏性心肌病治療的特效藥物。補(bǔ)充外源性左旋肉堿可以緩解體內(nèi)肉堿缺乏引起的能量代謝紊亂，使患兒心肌細(xì)胞中堆積的長鏈脂肪酰輔酶A進(jìn)入線粒體內(nèi)，促進(jìn)β氧化，從而使心肌能量代謝從無氧糖酵解轉(zhuǎn)向脂肪酸代謝，并排出多余的?；?，減輕代謝毒性產(chǎn)物蓄積[4]。已有研究及長期隨訪證實(shí)，左旋肉堿治療肉堿缺乏性心肌病患兒效果較好，可顯著提高患兒肉堿水平，改善心功能甚至完全治愈心肌病變[12]。本研究中8例肉堿缺乏癥性心肌病患兒進(jìn)行了左旋肉堿治療，除2例早期死亡外，余6例患兒在治療后6個(gè)月血漿游離肉堿水平明顯提高，臨床癥狀改善，心肌病變改善或痊愈，無不良反應(yīng)，也證實(shí)左旋肉堿對(duì)肉堿缺乏性心肌病臨床療效肯定。

綜上所述，PCD常常引起心肌病變，其特點(diǎn)常為左室擴(kuò)大伴部分致密性不全心肌，左室擴(kuò)大伴心肌肥厚。串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血游離肉堿水平有助于原發(fā)性肉堿缺乏癥的診斷。左旋肉堿是治療PCD的首選藥物，可獲得良好、肯定的臨床療效。