楊平 劉志強(qiáng) 蔣玲霞 熊忠蓮

（江西省人民醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科 南昌330006）

氯吡格雷是一種噻吩吡啶類藥物，具有抑制血小板活化、聚集的功能，是缺血性卒中二級預(yù)防治療的基礎(chǔ)用藥[1]。在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，一些缺血性卒中患者在長期服用氯吡格雷期間仍有腦卒中和其他血管事件復(fù)發(fā)。這種現(xiàn)象已引起廣大臨床醫(yī)師的重視，而這種現(xiàn)象被稱為氯吡格雷抵抗（Clopidogrel，CR）。針對CR現(xiàn)象，臨床醫(yī)師多采用聯(lián)合阿司匹林治療、增加氯吡格雷的劑量或改用新型P2Y12抗血小板聚集藥物等方法[2]。這些方法增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的局限性。本研究旨在探討對存在CR的缺血性卒中患者采用消栓腸溶膠囊干預(yù)治療的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月～2017年6月我院收治的接受氯吡格雷75 mg/d治療的急性腦梗死患者300例，應(yīng)用AggRAMTM血小板聚集分析儀（美國Helena公司生產(chǎn)），采用血漿比濁法，測定二磷酸腺苷（ADP）（5 μmol/L）誘導(dǎo)的血小板聚集率在服用氯吡格雷（75mg/d）前及服藥后24 h的變化。依據(jù)患者治療前后的血小板聚集率計(jì)算血小板聚集抑制率△A，按△A≤10%（包括負(fù)值）計(jì)算氯吡格雷抵抗（CR）。選擇60例CR患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，各30例。觀察組男20例，女10例；年齡 56～78歲，平均（66.57±9.36）歲。對照組男 18例，女 12例；年齡 53～76歲，平均（65.39±10.04）歲。兩組患者的年齡、性別、現(xiàn)病史、家族史、既往史、腦卒中評分（NIHSS）等一般情況比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管學(xué)組制定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡＜18歲或＞80歲；有心源性或其他原因的腦梗死；慢性消耗性疾??；血液病；出血傾向；過去4周有創(chuàng)傷或內(nèi)臟外科手術(shù)史；近期服用過抗凝藥物、其他抗血小板聚集藥物，對氯吡格雷過敏或不耐受。

1.4 治療方法 對照組單獨(dú)給予口服氯吡格雷片（國藥準(zhǔn)字J20130083）75 mg，每日1次。觀察組口服氯吡格雷75 mg/d同時(shí)口服消栓腸溶膠囊（國藥準(zhǔn)字Z20000025）0.4 mg/次，每日3次。兩組均治療2周。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后的血小板聚集率、△A，觀察兩組患者血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜、尿便常規(guī)有無變化，以觀察臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血小板聚集率比較 血小板聚集率（ADP誘導(dǎo)）治療前和治療24 h后比較無顯著性差異（P＞0.05）；治療2周后，兩組比較，觀察組血小板聚集率明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血小板聚集率比較（%，±s）

表1 兩組血小板聚集率比較（%，±s）

組別 n 治療前 治療24 h后 治療2周后對照組觀察組P 30 30 35.86±6.98 36.26±7.75＞0.05 36.54±7.23 36.62±7.83＞0.05 36.96±7.31 27.23±6.59＜0.05

2.2 兩組血小板聚集抑制率比較 治療2周后，觀察組血小板聚集抑制率明顯高于對照組（P＜0.05）；對照組血小板聚集抑制率在治療前后無明顯變化，差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血小板聚集抑制率比較（%，±s）

表2 兩組血小板聚集抑制率比較（%，±s）

組別 n 治療前 治療后2周 上升值對照組觀察組P 30 30 9.46±2.23 9.39±2.78＞0.05 9.53±2.23 42.19±3.04＜0.05 0.07±0.35 32.80±2.83＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療2周后觀察組肝功能輕度異常1例（谷丙轉(zhuǎn)氨酶78 U/L），輕度血小板減少1例（98×109/L）。

3 討論

據(jù)報(bào)道，缺血性卒中患者CR的發(fā)生率高達(dá)20%～42%[4]。CR對缺血性卒中患者危害較大，可增加缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，從而預(yù)后不良。CR的機(jī)制尚不明確。多項(xiàng)研究表明，氯吡格雷個(gè)體差異性較大，這主要是由其遺傳因素決定。其中CYP2C19與CYP3A5基因多態(tài)性的相互作用、ADP受體P2Y12基因多態(tài)性、P2RY12基因C34T和G52T多態(tài)性等均與CR存在顯著的相關(guān)性。吸煙、肥胖、糖尿病、高血壓病、炎癥、口服質(zhì)子泵抑制劑等是CR的危險(xiǎn)因素。針對這些危險(xiǎn)因素及病因，臨床應(yīng)用基因多態(tài)性檢測，早期發(fā)現(xiàn)CR，控制危險(xiǎn)因素，再采用聯(lián)合使用阿司匹林，增加氯吡格雷的用量，使用新型P2Y12抗血小板聚集藥物等方法治療[5]。與阿司匹林的聯(lián)用、氯吡格雷用量的增加均增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。其它類型的抗血小板聚集藥物存在藥物抵抗的現(xiàn)象，如阿司匹林抵抗（AR）。通過增加氯吡格雷的劑量或改用新型P2Y12抗血小板聚集藥物等方法，增加了藥物的成本，患者的依從性會下降，給臨床治療帶來一定的困難。

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的血瘀癥與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)[6]。消栓腸溶膠囊是采用現(xiàn)代定量生物提取技術(shù)，在“補(bǔ)陽還五湯”的基礎(chǔ)上改制而成。它是一種純中藥制劑，主要由以下七種中藥組成：黃芪、赤芍、當(dāng)歸、川芎、地龍、紅花、桃仁等。其中黃芪補(bǔ)氣活血化瘀；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、補(bǔ)陰潤燥；紅花、桃仁助當(dāng)歸祛瘀通絡(luò)；川芎活血祛瘀、行氣開郁；地龍活血化瘀通經(jīng)；赤芍性涼，具有祛瘀止痛作用[7]。同時(shí)有研究證明，補(bǔ)陽還五湯能抑制ADP和花生四烯酸誘導(dǎo)的大鼠血栓形成，抑制血小板聚集[8]。本次研究結(jié)果表明，觀察組采用消栓腸溶膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療，對照組單獨(dú)使用氯吡格雷治療。治療2周后，觀察組采用ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯降低的同時(shí)，血小板聚集抑制率明顯升高（P＜0.05），且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低。表明消栓腸溶膠囊能有效改善缺血性卒中患者的氯吡格雷抵抗（CR），促進(jìn)患者神經(jīng)功能的修復(fù)，降低卒中復(fù)發(fā)率，減少藥物不良反應(yīng)。它為臨床治療CR提供了一種新的方法。