(1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所，湖南 衡陽 421001; 2.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

Apelin是Tatemoto等[1]在1998年利用反向藥理學(xué)的方法從牛胃組織的分泌物中提取獲得的。它是血管緊張素II 1型受體相關(guān)蛋白(Apelin receptor angiotensin receptor-like 1，APJ)的內(nèi)源性配體。Apelin/APJ在人體組織中分布廣泛，通過自分泌和旁分泌等信號途徑發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)，參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程。本文就Apelin/APJ系統(tǒng)在心血管疾病中發(fā)揮的生理與病理作用綜述如下。

1 Apelin/APJ系統(tǒng)的生物學(xué)特征與組織分布

人類的Apelin基因位于Xq25～26，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子，編碼含77個氨基酸的Apelin前體肽，其被翻譯加工后，可以被酶切為多種活性片段：Apelin-12、Apelin-13、Pyr-Apelin-13、Apelin-17及Apelin-36等[2]，其中Apelin-13和Apelin-36片段表達(dá)最多，也是被研究的最深入。且Apelin-13比Apelin-36具有更高的生物活性。因此，Apelin-13被更多地用于體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以研究Apelin的功能。Apelin不同的肽段可表現(xiàn)不同的生物學(xué)功能，如Apelin-36抑制HIV入侵的能力最強(qiáng)；Apelin-12降血壓作用最強(qiáng)；Apelin-13誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的能力遠(yuǎn)高于Apelin-36等。

Apelin在機(jī)體內(nèi)分布廣泛。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦垂體、肺、心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、胃腸道和乳腺中都發(fā)現(xiàn)有高水平的Apelin表達(dá)，而腎臟、骨骼肌中Apelin濃度較低。妊娠和哺乳期，乳腺Apelin的表達(dá)可增加7～20倍。由于脂肪組織可分泌Apelin，患有高胰島素血癥的肥胖個體會產(chǎn)生過量的Apelin。

APJ受體基因位于人11號染色體11q12.1段。APJ是一種由380個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，有7個跨膜結(jié)構(gòu)，其氨基酸序列與血管緊張素II 1型受體有30%～40%的同源序列，但并不與血管緊張素Ⅱ結(jié)合，故其被稱為血管緊張素受體樣蛋白J受體，簡稱APJ受體。APJ是目前唯一已知的Apelin受體。APJ通過N末端氨基酸殘基與Apelin相互作用，參與機(jī)體多種生理、病理過程的調(diào)節(jié)。APJ受體在體內(nèi)的表達(dá)分布與Apelin類似，在機(jī)體各個系統(tǒng)均有表達(dá)。在心血管系統(tǒng)，APJ存在于心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，下丘腦、丘腦、中腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)等處均有APJ表達(dá)。在消化系統(tǒng)中，胃、十二指腸、胰腺腺泡、胰管、胰島細(xì)胞中均有APJ高表達(dá)[3]。

2 Apelin/APJ在心血管系統(tǒng)中的生物學(xué)作用

2.1 Apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)血管舒縮功能

Apelin被認(rèn)為是動脈和靜脈的擴(kuò)張器，當(dāng)血管內(nèi)皮功能正常時，Apelin有較強(qiáng)的舒張血管效應(yīng)，它能阻斷血管緊張素II(Angiotensin II，Ang-II)的血管收縮作用，促進(jìn)NO的擴(kuò)血管作用。Apelin能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，舒張血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)達(dá)到降低血壓的效應(yīng)，其機(jī)制與Akt/eNOS磷酸化有關(guān)。采用一氧化氮合酶抑制劑后，Apelin誘導(dǎo)的降血壓效應(yīng)明顯受到抑制；APJ基因敲除后，Apelin誘導(dǎo)的eNOS磷酸化作用消失，血管舒張作用也明顯減弱[4]。上述研究提示Apelin通過與APJ受體結(jié)合，進(jìn)而刺激一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，促進(jìn)NO合成，發(fā)揮降低血壓的作用。Apelin的血管舒張作用依賴內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)內(nèi)皮功能受損時，Apelin反而會引起血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。去除隱靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞后，用Apelin去刺激內(nèi)皮受損的血管時發(fā)現(xiàn)，Apelin直接與血管平滑肌上的APJ受體結(jié)合，刺激肌球蛋白輕鏈?zhǔn)湛s，引起血管收縮。在體實(shí)驗(yàn)中，采用不對稱二甲基精氨酸造成大鼠血管內(nèi)皮受損后，Apelin-13可使內(nèi)皮受損后血管VSMC肌球蛋白輕鏈磷酸化增加，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮，加重高血壓的發(fā)生[5]。

2.2 Apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能

Apelin/APJ系統(tǒng)在血管內(nèi)皮中高表達(dá)。Apelin/APJ對血管內(nèi)皮的生理功能包括促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成幾個重要的方面。Apelin被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞的促裂劑，在缺氧、血流動力改變、全-反式維甲酸、VEGF等因素刺激下，Apelin表達(dá)上調(diào)，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖[6]。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧會上調(diào)組織中Apelin/APJ信號系統(tǒng)，進(jìn)而通過PI3K/AKt和MAPK信號通路促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖。許多證據(jù)表明，Apelin/APJ能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移。Berta等[8]發(fā)現(xiàn)Apelin可增加淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。Kwon等[9]發(fā)現(xiàn)，在血流剪切應(yīng)力的影響下，Apelin可通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞極化來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。流體剪切應(yīng)力會影響血管內(nèi)皮細(xì)胞中Apelin/APJ基因和蛋白的表達(dá)，并通過PI3K/Akt信號通路促進(jìn)人血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO產(chǎn)生。siRNA沉默Apelin可以抑制流體剪切應(yīng)力引起的Apelin/APJ基因和蛋白的表達(dá)，抑制PI3K磷酸化和eNOS的產(chǎn)生[10]，影響流體剪切力暴露下HUVEC的肌動蛋白應(yīng)力纖維的形成[11]。Apelin可能也具有內(nèi)皮保護(hù)功能，如王波等[12]研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13能通過AMPK通路抑制同型半胱胺酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

2.3 Apelin/APJ系統(tǒng)的正性肌力作用

Apelin/APJ系統(tǒng)對心肌細(xì)胞具有正性肌力作用。Szokodi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Apelin能增強(qiáng)離體小鼠心肌的收縮力，使左室等容收縮期末壓力增加，隨著Apelin濃度增加，心肌細(xì)胞的正性肌力作用增強(qiáng)。Apelin對小鼠心肌細(xì)胞靜息肌節(jié)長度沒有影響，但能增加心肌細(xì)胞的肌節(jié)縮短分?jǐn)?shù)，增強(qiáng)心肌收縮力，而對于APJ-KO小鼠，Apelin的這種特異性效應(yīng)消失[14]。Perjés等[15]發(fā)現(xiàn)Apelin通過PKC/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活下游肌球蛋白輕鏈激酶，使心肌肌絲對鈣離子的敏感性增加，進(jìn)而增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力。

2.4 Apelin/APJ系統(tǒng)刺激VSMC表型轉(zhuǎn)化和細(xì)胞增殖

Apelin/APJ系統(tǒng)有促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化和增殖的作用。成熟血管中膜的VSMC為分化表型，能表達(dá)一系列對平滑肌舒張和收縮都非常重要的基因和蛋白質(zhì)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)血管張力的作用。當(dāng)血管在某種因素刺激下發(fā)生損傷時，VSMC的表型轉(zhuǎn)化為去分化表型，表現(xiàn)出很強(qiáng)的增殖和遷移能力[16]。PI3K/Akt信號通路、ERK信號通路、有絲分裂原激活蛋白激酶通路和血小板衍生生長因子信號通路均可以促進(jìn)VSMC的表型轉(zhuǎn)化。而Apelin/APJ系統(tǒng)能激活上述信號通路，這提示Apelin/APJ系統(tǒng)亦可能具有促進(jìn)VSMC表型轉(zhuǎn)化的作用[17]。

CyclinD1在VSMC增殖的過程中發(fā)揮重要作用，Apelin能上調(diào)VSMC中CyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期由G0/G1期向S期推進(jìn)，通過加快細(xì)胞周期而促進(jìn)VSMC增殖。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/ERK/CyclinD1信號通路和Jagged-1/Notch3/CyclinD1信號通路均參與Apelin促VSMC增殖的過程[18]。Egr-1是核轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控骨橋蛋白的表達(dá)，被認(rèn)為是VSMC增殖和遷移過程的關(guān)鍵啟動因子。Apelin-13在促VSMC增殖和遷移過程中，能上調(diào)Egr-1的表達(dá)，使骨橋蛋白的mRNA和蛋白的表達(dá)增加。He等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13促進(jìn)VSMC增殖和加重AS的形成，PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬參與其中。缺氧能觸發(fā)VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞中Apelin的表達(dá)。但在缺氧條件下，Apelin起到抑制肺動脈VSMCs增殖的作用。自噬參與了缺氧條件下肺動脈VSMCs的增殖，而Apelin通過激活PI3K/Akt/mTOR通道可逆轉(zhuǎn)VSMCs的自噬和增殖。雖然大量證據(jù)表明Apelin有促進(jìn)VSMCs增殖的作用，但在缺氧條件下Apelin表現(xiàn)出相反的作用。因此，Apelin/APJ系統(tǒng)在促進(jìn)VSMCs增殖中的作用仍需進(jìn)一步的研究。

2.5 Apelin/APJ系統(tǒng)促血管生成

Apelin參與生理和病理情況下的血管生成，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的分裂。Apelin促血管生成方面的研究主要集中在胚胎血管的形成和新生視網(wǎng)膜血管發(fā)育方面。Kasai等[20]首次報道了Apelin是視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成因子。通過玻璃體注射Apelin可以誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)內(nèi)皮細(xì)胞的萌芽和增殖。而敲除Apelin或應(yīng)用Apelin和APJ阻滯劑，可以抑制血管生成[21]。Apelin基因缺失小鼠在胚胎發(fā)育期就會出現(xiàn)肌節(jié)間血管狹窄，其視網(wǎng)膜血管的發(fā)育明顯延遲。在氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的小鼠模型中，APJ拮抗劑ML221可抑制病理性視網(wǎng)膜血管生成[22]。對于Apelin/APJ系統(tǒng)促進(jìn)血管生成的機(jī)制，也有一些學(xué)者進(jìn)行了深入的研究。[Pyr1]apelin-13能增加血管生成分子VEGF、Ang-II和eNOS的表達(dá)。Yang等[23]發(fā)現(xiàn)Apelin-13能促進(jìn)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成，其促進(jìn)血管生成的機(jī)制與Apelin-13調(diào)節(jié)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的AMP活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶Akt信號通路有關(guān)。

2.6 Apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)體液平衡的作用

在下丘腦的視上核和室旁核中，Apelin和APJ均有表達(dá)，其表達(dá)與血管加壓素具有共定位，提示Apelin和血管加壓素之間存在相互作用。給禁水24 h的小鼠腦室內(nèi)注射Apelin后，可觀察到血管加壓素的釋放明顯下降，從而產(chǎn)生利尿效應(yīng)。脫水狀態(tài)下，大鼠血漿Apelin濃度降低，導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)元中Apelin含量大幅度增加，神經(jīng)元中血管加壓素含量明顯減少，說明Apelin/APJ系統(tǒng)能拮抗加壓素的作用。除了中樞利尿作用之外，Apelin的利尿效應(yīng)還能直接作用于腎臟。在大鼠和人類的腎臟中都檢測到Apelin及其受體的表達(dá)。野生型小鼠在缺水情況下會出現(xiàn)尿量減少，尿滲透壓升高，而Apelin受體(APJ-/-)缺失的小鼠卻無法將尿液濃縮到同樣的程度。靜脈注射Apelin-17可以使泌乳期大鼠精氨酸加壓素合成和釋放增加，尿量增加，尿滲透壓顯著性降低，而鈉和鉀的排泄無變化。這些實(shí)驗(yàn)均說明Apelin/APJ系統(tǒng)在調(diào)節(jié)體液平衡方面發(fā)揮了重要作用。

3 Apelin/APJ系統(tǒng)參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展

3.1 Apelin/APJ系統(tǒng)與動脈粥樣硬化

Apelin是AS形成的關(guān)鍵介質(zhì)，與AS形成、發(fā)展密切相關(guān)。Apelin/APJ系統(tǒng)可能通過促進(jìn)VSMC遷移和增殖來促進(jìn)AS的發(fā)生，并且加速AS發(fā)生的進(jìn)程。Apelin呈時間和劑量依賴性的促進(jìn)VSMC的增生和遷移，能促進(jìn)VSMC從中膜向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致AS斑塊的形成[24]。敲除APJ可以顯著降低AS小鼠的平滑肌細(xì)胞病變和AS的發(fā)生。內(nèi)皮受損是AS發(fā)生發(fā)展的另一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Apelin/APJ在血管內(nèi)皮中具有高表達(dá)。Li等[25]發(fā)現(xiàn)Apelin通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中粘附分子及趨化分子的表達(dá)，開啟了內(nèi)皮炎癥相關(guān)性AS的發(fā)生。外源性Apelin-13可激活NF-κB信號通路，刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)分泌表達(dá)細(xì)胞間粘附分子(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管內(nèi)皮粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)啟動和加重，促使AS的進(jìn)展。單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附亦參與了AS病變過程。Lu等[26]研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13能促進(jìn)HUVEC中NOX4源性的ROS生成增加，并誘導(dǎo)HUVEC自噬增加，促進(jìn)MC-HUVEC的粘附。應(yīng)用NAC、過氧化氫酶、DPI可抑制HUVEC中的ROS和自噬水平，并抑制MC-HUVEC的粘附，說明Apelin-13通過ROS自噬途徑誘導(dǎo)MC-HUVEC粘附。由于MC-HUVEC粘附在AS的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，因而認(rèn)為Apelin可能通過促M(fèi)C-HUVEC粘附作用來促進(jìn)AS的發(fā)生。

3.2 Apelin/APJ系統(tǒng)與高血壓

高血壓的發(fā)生、發(fā)展與腎素-血管緊張素系統(tǒng)有著緊密的聯(lián)系。Apelin能拮抗AngII收縮血管的功能，參與調(diào)節(jié)血壓的過程。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓和隱匿性高血壓患者血漿Apelin水平顯著低于正常血壓者。血液透析合并肺動脈高壓患者的血漿Apelin水平也比單純血液透析無肺動脈高壓者降低[27]。在雙腎一夾高血壓模型、醋酸脫氧皮質(zhì)酮鹽誘發(fā)高血壓模型大鼠中均發(fā)現(xiàn)血漿中Apelin減少和心肌、主動脈中APJ表達(dá)的減少。因此，血中Apelin濃度降低與高血壓的發(fā)生有密切關(guān)系。

apelin/APJ系統(tǒng)調(diào)節(jié)高血壓的機(jī)制是多方面的。Apelin/APJ系統(tǒng)可依賴eNOS/NO途徑來誘導(dǎo)血管擴(kuò)張。Apelin能使大鼠平均動脈壓降低，引起血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽比例升高，給予eNOS抑制劑可以阻斷Apelin的降壓作用。APJ敲除后，血管內(nèi)皮型eNOS磷酸化消失，血管舒張作用也被剝奪。這些研究提示Apelin降低血壓的機(jī)制可能是NO依賴性的。Apelin調(diào)節(jié)血管舒張，降壓的作用在一定程度上也是血管內(nèi)皮依賴性的。當(dāng)血管內(nèi)皮完整時，Apelin與APJ相結(jié)合后促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生釋放NO，引起降壓效應(yīng)；當(dāng)血管內(nèi)皮受損時，Apelin則反而使血壓升高。遺傳也被認(rèn)為是導(dǎo)致高血壓發(fā)生的重要因素之一。Apelin基因遺傳缺陷可使高血壓的患病風(fēng)險增加。Apelin及APJ基因多態(tài)性位點(diǎn)的變異與高血壓的發(fā)生有關(guān)。WU等[28]研究發(fā)現(xiàn)APJ基因多態(tài)性rs10501367的突變會降低高血壓的發(fā)病風(fēng)險。而Apelin rs11544374基因多態(tài)性是高血壓的易感因素。此外，Apelin還可以通過調(diào)節(jié)miRNA、CD39等其他途徑參與高血壓的調(diào)控。Bertero揭示了一個非常復(fù)雜的miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，miR-130/301在ECs中能調(diào)節(jié)apelin-miR424/503-FGF2信號促進(jìn)肺動脈高壓的形成。CD39位于內(nèi)膜細(xì)胞表面，能將ATP和ADP水解成AMP，起到抑制高血壓的作用，而Apelin能增強(qiáng)CD39的活性。

3.3 Apelin/APJ系統(tǒng)與心力衰竭

心力衰竭是指各種原因所致心臟收縮和舒張功能障礙，引起心室充盈或射血能力受損的一系列臨床癥候群。Apelin/APJ系統(tǒng)與心力衰竭的關(guān)系已經(jīng)引起研究者的廣泛關(guān)注。Szokodi等[13]首次報道了兩種高血壓心力衰竭大鼠模型中，心室肌細(xì)胞Apelin的變化。在左心室肥厚和代償性心力衰竭的大鼠心肌中Apelin和APJ的表達(dá)增加，而在嚴(yán)重代償性心力衰竭的大鼠心肌中Apelin和APJ的表達(dá)下調(diào)。通過Apelin水平可以預(yù)測慢性心衰患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，輕度心力衰竭患者血漿Apelin濃度升高，而中重度心力衰竭患者血漿中Apelin濃度降低[29]。EI等[30]發(fā)現(xiàn)，血清Apelin水平與左室收縮功能呈顯著正相關(guān)。在兒童先天性心臟病的心衰患者中，Apelin水平與患者的預(yù)后有關(guān)，預(yù)后不良的患者血清Apelin水平明顯低于預(yù)后良好的患者。

由于Apelin/APJ系統(tǒng)對心衰有改善作用，使Apelin成了心衰治療的新靶點(diǎn)。應(yīng)用Pyr-Apelin-13治療鹽敏感性高血壓大鼠的終末期心衰，可以顯著改善高血壓大鼠心臟的收縮功能和舒張功能，并抑制大鼠的心功能不全和心血管重構(gòu)，同時可以降低炎癥因子如TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)。在慢性心衰患者，應(yīng)用Apelin可以促進(jìn)外周血管和冠狀動脈擴(kuò)張，增強(qiáng)心肌收縮力和增加心臟輸出量，提高左室射血分?jǐn)?shù)。

3.4 Apelin/APJ系統(tǒng)與心肌梗死

心肌梗死(myocardial infarction，MI)已經(jīng)成為心血管疾病死亡的主要原因之一。Apelin/APJ系統(tǒng)的表達(dá)在MI時發(fā)生明顯的變化。Ronkainen等首次證實(shí)缺氧可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中Apelin基因和蛋白的表達(dá)。在大鼠MI后35 min和第6周，其心肌中APJ和Apelin表達(dá)均升高，機(jī)制與缺血缺氧激活缺氧誘導(dǎo)因子-1使Apelin的表達(dá)上調(diào)有關(guān)[31]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在ST抬高心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)的急性期，患者血漿Apelin-12水平與肌鈣蛋白水平是呈負(fù)相關(guān)的。入院時Apelin-12水平越低的患者，其SYNTAX評分越高，血管病變程度越嚴(yán)重，主要不良心臟事件發(fā)生率越高。因此，Apelin-12被認(rèn)為可作為STEMI患者主要不良心臟事件預(yù)后的標(biāo)志物[32]。在STEMI患者中，血清Apelin水平還與梗死后冠狀動脈自發(fā)性再灌注相關(guān)。梗死后發(fā)生自發(fā)性再灌注的患者血清Apelin水平高于未發(fā)生自發(fā)性再灌注的患者。血清Apelin水平的升高是STEMI患者自發(fā)性再灌注的一個獨(dú)立和新的預(yù)測指標(biāo)[33]。

Apelin/APJ系統(tǒng)表達(dá)上調(diào)對MI后的心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，其能抑制心肌細(xì)胞凋亡、增加血管新生、改善心臟功能、減輕缺血再灌注損傷等。動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp-1)介導(dǎo)的線粒體分裂在MI缺血性損傷中發(fā)揮重要作用。Apelin能抑制MI時Drp-1的磷酸化，保護(hù)線粒體形態(tài)，降低缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而能挽救缺血的心肌細(xì)胞，縮小梗死面積，使受損的心臟功能恢復(fù)正常。Apelin抑制Drp-1活化是保護(hù)MI時心肌細(xì)胞的機(jī)制之一[34]。給MI大鼠注射Apelin-13能促進(jìn)大鼠心肌血管新生，降低心梗面積和纖維化，從而改善心肌功能障礙。腹腔注射Apelin-13，可以使急性MI小鼠的心肌梗死區(qū)面積減小，毛細(xì)血管的密度增加，心肌細(xì)胞凋亡減少，心臟功能得到改善，并且使祖細(xì)胞群增加，其能向心肌血管內(nèi)皮方向分化。Apelin-13可以改善左室功能，減弱MI后的心肌纖維化，其機(jī)制與抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號的激活有關(guān)。Apelin/APJ系統(tǒng)還是心肌缺血再灌注損傷的潛在治療靶點(diǎn)。Apelin/APJ系統(tǒng)能夠顯著減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟免受心肌缺血再灌注的損傷。

3.5 Apelin/APJ系統(tǒng)與心房纖顫

心房纖顫是較為常見一種心律失常，其發(fā)病率在逐年增加。目前臨床上還沒有很好的能夠預(yù)測心房纖顫發(fā)生與發(fā)展的指標(biāo)。隨著Apelin在心血管疾病研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Apelin與心房纖顫有一定相關(guān)性。Ellinor等研究發(fā)現(xiàn)，孤立心房纖顫組患者的血漿Apelin水平較無房顫的正常組明顯下降。當(dāng)心房纖顫患者血漿Apelin水平低于限定值時，其心房纖顫復(fù)律后復(fù)發(fā)的危險率比Apelin水平正常者高3.1倍[35]。常規(guī)應(yīng)用抗心律失常藥物治療的心房纖顫患者，其血漿Apelin濃度降低可作為預(yù)測心房纖顫復(fù)發(fā)的一個獨(dú)立因子。Salska等[36]還發(fā)現(xiàn)血漿Apelin水平可以作為心房纖顫電復(fù)律效果和復(fù)發(fā)的判斷指標(biāo)。在心房纖顫的患者中，血漿Apelin濃度較高的患者直流電復(fù)律的效果較差，而且復(fù)律成功后一個月內(nèi)心律失常復(fù)發(fā)率更高。因此，通過血漿Apelin濃度高低，可以預(yù)測心房纖顫的治療效果。Apelin可能是通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞上離子通道來參與心房纖顫的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin能激活細(xì)胞膜上的Na+/H+交換，堿化細(xì)胞內(nèi)液，使肌原纖維對Ca2+的敏感性增加。Apelin還能增加狗離體心肌細(xì)胞鈉電流的峰值，同時能阻礙鈉電流在失活狀態(tài)的恢復(fù)，機(jī)制可能與激活PKC有關(guān)。Apelin通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞離子通道，縮短心房動作電位時程，調(diào)節(jié)心臟傳導(dǎo)和興奮，參與心律失常的發(fā)生。

4 小結(jié)與展望

由于諸多體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明Apelin/APJ系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心血管功能方面發(fā)揮著重要的生理和病理作用。Apelin/APJ系統(tǒng)參與動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程，已經(jīng)成為防治心血管疾病的重要研究靶點(diǎn)。但Apelin/APJ系統(tǒng)在動脈粥樣硬化、高血壓發(fā)病過程中的作用尚存爭議，在不同病理條件下，研究結(jié)果存在互相矛盾之處，因此，對于Apelin/APJ系統(tǒng)在心血管疾病中的生理、病理作用仍需進(jìn)一步的研究與探討。