柳柯 龔樹生*

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

2北京市臨床醫(yī)學(xué)研究所

當(dāng)前，國內(nèi)外聽覺研究的一個(gè)顯著趨勢是更加關(guān)注內(nèi)耳的隱匿性病變。相比于過去研究重點(diǎn)關(guān)注的聽閾變化，有些患者病變的特點(diǎn)是聽閾無變化或僅有暫時(shí)性閾移（Transient Threshold shifts,TTS），卻常表現(xiàn)為嘈雜環(huán)境下言語識別能力的下降，而長期噪聲暴露史可為發(fā)現(xiàn)這類隱匿型病變提供幫助。這種隱匿性病變的另一個(gè)特點(diǎn)是對抗衰老或耳毒性藥物損害能力的下降，患者常在老年階段到來之前（部分甚至是在青壯年階段）即出現(xiàn)老年性聾的表現(xiàn)。目前，國際上將這種聽功能損害形式命名為‘隱匿性聽力損失’（Hidden Hearing Loss,HHL）[1-6]；國內(nèi)也有學(xué)者稱之為‘隱性聽力損失’，兩種稱謂僅是英文譯法上的不同，其所代表的含義是相同的，將來如能統(tǒng)一中文的稱謂似乎更好。

隱匿性聽力損失概念的提出，推動(dòng)了耳神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展。過去幾十年中，外周聽覺研究的重心多在耳蝸毛細(xì)胞、聽神經(jīng)以及血管紋等結(jié)構(gòu)的病變上，基于這些研究，人們對耳蝸內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能的理解顯著加深，這種認(rèn)知水平的提高與飛速發(fā)展的新技術(shù)手段相融合，催生了耳神經(jīng)科學(xué)在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用兩方面的繁榮景象。然而，基于上述結(jié)構(gòu)和功能的研究依然無法闡明隱匿性聽力損失的致病機(jī)制；即人們無法解釋在毛細(xì)胞、聽神經(jīng)和血管紋等結(jié)構(gòu)都似乎正常的情況下，為什么存在言語識別能力的下降？為什么有些純音測聽或者是ABR閾值檢測看起來正常的受試者，其聽功能卻表現(xiàn)出明顯異常的狀況？例如無聽閾變化的耳鳴或聽覺過敏等。這些疑問在現(xiàn)實(shí)生活中是如此普遍，以至于臨床醫(yī)生和研究人員都無法回避，只能在聽覺外周和中樞兩個(gè)領(lǐng)域苦苦探索以尋求答案。

在這樣的背景下，針對耳蝸內(nèi)部神經(jīng)元之間突觸結(jié)構(gòu)與功能的研究開始興起，而其中研究最為深入的結(jié)構(gòu)無疑是耳蝸帶狀突觸（cochlear ribbon synapses）[7-10]。研究表明，耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞與I型聽神經(jīng)纖維末梢間的突觸連接負(fù)責(zé)聲音信號向中樞的高效傳輸。由于它是聲音傳導(dǎo)通路上第一個(gè)突觸結(jié)構(gòu)，因此這個(gè)突觸工作的效能實(shí)際上決定了聲音信號向大腦聽覺中樞傳遞的質(zhì)和量。由于內(nèi)毛細(xì)胞突觸囊泡釋放存在不同模式，比如，目前至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由強(qiáng)到弱三種囊泡釋放方式：Bulk，Regular，以及‘kiss-and-run’[11]，這種突觸囊泡釋放方式的區(qū)別構(gòu)成了耳蝸首次聲音編碼作用的重要基礎(chǔ)。對I型聽神經(jīng)纖維在內(nèi)毛細(xì)胞表面分布的研究是另外一個(gè)需要闡述的進(jìn)展。研究顯示，超過一半的I型聽神經(jīng)纖維分布在內(nèi)毛細(xì)胞的柱細(xì)胞一側(cè)，這些神經(jīng)纖維通常表現(xiàn)為高閾值、低自發(fā)放電特性，具有嘈雜環(huán)境中聽覺感受的處理功能；目前認(rèn)為，言語識別能力的下降與柱細(xì)胞側(cè)神經(jīng)纖維及其突觸結(jié)構(gòu)的損害密切相關(guān)，這或許可以解釋隱匿性聽力損失閾值正常而言語識別能力下降的異常表現(xiàn)[12-14]。最近有研究認(rèn)為，隱匿性聽力損失的發(fā)生和突觸后聽神經(jīng)纖維暫時(shí)性脫髓鞘有關(guān)[15]，不過此類研究的報(bào)道依然十分少見，確切的結(jié)論還需要在今后的研究中加以驗(yàn)證。

無論從基礎(chǔ)研究還是臨床評價(jià)的角度，目前對隱匿性聽力損失進(jìn)行系統(tǒng)檢測的條件尚未成熟。但是根據(jù)已經(jīng)獲得的證據(jù)，可對其進(jìn)行一定程度的推測。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床檢測顯示，聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位、耳蝸電圖以及ABR I波幅值和潛伏期等指標(biāo)對推斷HHL有所幫助，盡管在臨床上對ABR I波幅值變化進(jìn)行精確計(jì)算尚存困難，需要今后在波形記錄和分析方法方面進(jìn)行改進(jìn)，但其仍可作為具有一定客觀性的檢測指標(biāo)[1]。

毫無疑問，在臨床上評價(jià)耳蝸帶狀突觸功能需要整合更多的方法和指標(biāo)，比如對患者進(jìn)行響度測試可能具有一定價(jià)值；研究顯示，耳蝸帶狀突觸病患者聲音響度適應(yīng)性要顯著低于正常人，這反映了帶狀突觸病患者對高強(qiáng)度聲音刺激的感知、編碼和防御能力的缺陷[16]。無聽閾變化的耳鳴也可能是隱匿性聽力損失的一種形式，采用包括ABR在內(nèi)的多種客觀手段對此類患者進(jìn)行檢測，可能發(fā)現(xiàn)可計(jì)量的評價(jià)指標(biāo)。目前，國內(nèi)外學(xué)者正對此進(jìn)行深入研究，期待在不遠(yuǎn)的將來能得到滿意的結(jié)果。

隱匿性聽力損失及其與帶狀突觸關(guān)系的研究正在更新人們對聽覺和聽覺損害的認(rèn)知。研究表明，即使在65dB SPL非結(jié)構(gòu)噪聲暴露下（2個(gè)月），成年動(dòng)物的聽覺認(rèn)知功能即可受到損害[17]。現(xiàn)代社會存在多種噪聲源，比如汽車、飛行器、軍事噪聲、搖滾及交響音樂以及某些工具發(fā)出的音響等。而目前國際及國內(nèi)職業(yè)噪聲標(biāo)準(zhǔn)所認(rèn)定的安全界限是85dBA以下，每天暴露時(shí)間不超過8小時(shí)，因此可以肯定的是，上述噪聲長期暴露對聽功能的影響遠(yuǎn)比我們想象的嚴(yán)重[18,19]。除了噪聲以外，耳蝸帶狀突觸也是耳毒性藥物優(yōu)先攻擊的靶點(diǎn)，在藥物進(jìn)入內(nèi)耳后，帶狀突觸的損傷可能在毛細(xì)胞和聽神經(jīng)損害之前就已經(jīng)發(fā)生了[20]。衰老因素對耳蝸帶狀突觸的影響也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，之前的研究證實(shí)，帶狀突觸數(shù)量的減少和結(jié)構(gòu)的損害是耳蝸老化的初始事件之一[21]。最新研究表明，若在老化過程中提高耳蝸組織的自噬作用，老年性聾或可得到一定延緩；在此過程中，帶狀突觸損害有所減輕[22]。

由于隱匿性聽力損失和聽神經(jīng)病都涉及耳蝸帶狀突觸病變，兩者在發(fā)病機(jī)制上存在部分重疊，有時(shí)容易造成混淆，所以有必要理清二者間的關(guān)系。至少在聽功能檢測上，HHL和聽神經(jīng)病的差別十分顯著；聽神經(jīng)病的ABR檢測表現(xiàn)為閾值顯著升高甚至波形無法引出，而HHL在ABR閾值檢測上通常難以發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)。研究顯示，聽神經(jīng)病的突觸病變多由遺傳因素引起。比如Otof基因敲除動(dòng)物ABR無法引出，耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞胞吐作用幾乎完全消失，表明該基因功能和突觸囊泡的釋放密切相關(guān)[10]。這類基因缺陷患者人工耳蝸植入效果多比較理想，進(jìn)一步驗(yàn)證了其致病關(guān)鍵部位在耳蝸帶狀突觸[23]。在動(dòng)物模型上，已有針對突觸型聽神經(jīng)?。∣tof基因敲除）進(jìn)行基因治療的報(bào)道[24,25]；而針對Otof致病突變的基因編輯研究也正在進(jìn)行，其后續(xù)進(jìn)展值得我們密切關(guān)注。近年來新的耳蝸帶狀突觸相關(guān)基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，但是相關(guān)基因功能的研究還需進(jìn)一步深化[26]。值得關(guān)注的是，近年來Tobias等提出了獲得性聽神經(jīng)病的概念（Acquired auditory synaptopathies）[27]，在聽神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制中融合了噪聲、衰老等非遺傳因素。另一方面，隱匿性聽力損失的產(chǎn)生也不能排除遺傳因素的影響，某些基因缺陷可以導(dǎo)致機(jī)體對外部刺激易感性的增強(qiáng)，噪聲、衰老和藥物等因素對這些患者的影響顯然更為顯著，但是相關(guān)的研究證據(jù)依然十分缺乏?？傮w上看，隱匿性聽力損失和突觸型聽神經(jīng)病在發(fā)病機(jī)制上的界限變得逐漸模糊了。

從基礎(chǔ)研究的角度對隱匿性聽力損失實(shí)施干預(yù)是可行的。神經(jīng)生長因子NT3對噪聲暴露導(dǎo)致的小鼠耳蝸帶狀突觸病變具有修復(fù)作用[28]，而攜帶目的基因的腺相關(guān)病毒內(nèi)耳遞送則是實(shí)施干預(yù)的重要手段[29]；當(dāng)然，上述研究結(jié)論如能在大動(dòng)物模型上得到驗(yàn)證其意義將會更加重大[30,31]。另一方面，隱匿性聽力損失的干預(yù)在臨床上尚無報(bào)道，其原因主要在于以下兩個(gè)方面：1）目前的臨床檢測手段尚不足以對隱匿性聽力損失做出明確診斷，目前檢測的結(jié)果只能是幫助醫(yī)生做出推測；2）隱匿性聽力損失的臨床特點(diǎn)決定了其并不適合采用手術(shù)或基因?qū)氲母深A(yù)方式，這些手段對于隱匿性聽力損失而言顯然過于激進(jìn)了。對于隱匿性聽力損失而言，盡量規(guī)避或減少接觸危險(xiǎn)因素是更加現(xiàn)實(shí)有效的干預(yù)策略。更理想的方式是尋求具有突觸穩(wěn)定或保護(hù)功能的藥物，采用目前臨床常規(guī)給藥方式，使藥物成分充分進(jìn)入內(nèi)耳并有效作用于耳蝸帶狀突觸。因此，這類藥物的研發(fā)和應(yīng)用要重點(diǎn)考慮突觸的靶向性和生物安全性。