周 蓉 盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的慢性神經(jīng)退行性疾病,以黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性、紋狀體多巴胺減少和神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成為主要病理改變。PD 的臨床癥狀包括運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀,研究發(fā)現(xiàn)超過90%的PD 患者存在非運(yùn)動癥狀[1],但PD 的非運(yùn)動癥狀尚未引起臨床醫(yī)生足夠的重視,尤其是精神癥狀,不免出現(xiàn)誤診、漏診,而精神癥狀對PD 患者常造成不良影響[2],加強(qiáng)對PD精神癥狀的識別能提高PD的早期診斷。臨床上,PD 常見的精神癥狀包括抑郁、焦慮、淡漠、幻覺、沖動控制障礙等,本文就主要精神癥狀的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 帕金森病抑郁

1.1 流行病學(xué)抑郁在PD 患者中較常見,其患病率因人群、種族、統(tǒng)計(jì)方法等不同而異,多波動在20%～70%,大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度抑郁或少數(shù)抑郁癥狀,僅小部分患者患有重度抑郁(占2%～7%)[3]。

1.2 臨床表現(xiàn)[4]PD 抑郁,即患者對事物喪失興趣、情緒低落、易疲勞、欲望下降,常分為內(nèi)源性抑郁、反應(yīng)性抑郁和劑末抑郁。PD抑郁常和焦慮、淡漠共存,臨床表現(xiàn)與焦慮、淡漠也有相似之處,但三者之間存在不同的發(fā)病機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn),女性、統(tǒng)一帕金森病評分量表Ⅰ/Ⅱ高分值、步態(tài)姿勢異常、嚴(yán)重認(rèn)知障礙、早發(fā)型PD 及診斷PD 前有抑郁癥病史者更容易出現(xiàn)PD 抑郁[5]。

1.3 病理生理學(xué)機(jī)制近期發(fā)現(xiàn)PD 抑郁與多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相關(guān),包括去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺、膽堿能系統(tǒng)等。SCHILDKRAUT 等[6]提出PD 抑郁與特定腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的丟失有關(guān)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)5-HT1A、5-HT7參與了PD 抑郁的發(fā)生,5-HT2C 拮抗劑治療可明顯緩解PD 相關(guān)抑郁癥狀[7]；多巴胺能激動劑也能明確改善PD 患者的抑郁癥狀,其機(jī)制與中腦-邊緣系統(tǒng)的D3受體活化有關(guān),且目前的研究提示該受體參與精神和行為的調(diào)控[8]。此外,研究表明PD 抑郁患者大腦皮質(zhì)乙酰膽堿活性下降,且扣帶回皮質(zhì)和額-頂-枕皮質(zhì)內(nèi)的乙酰膽堿與其受體結(jié)合力也明顯下降[9],提示膽堿能系統(tǒng)可能也參與了PD 抑郁的發(fā)生。在PD 動物模型中,向小鼠紋狀體內(nèi)注入6-羥基多巴胺,發(fā)現(xiàn)紋狀體背側(cè)的多巴胺含量下降,并觀察到小鼠的抑郁樣行為,說明多巴胺丟失與抑郁行為相關(guān)[10]；在魚藤酮誘導(dǎo)的小鼠PD 模型中,中縫核背側(cè)的色氨酸羥化酶和5-HT1A 受體的表達(dá)均明顯減少,并可發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)PD 抑郁樣行為[11]。

除神經(jīng)遞質(zhì)外,神經(jīng)肽也可能參與了PD抑郁的病理生理過程,研究發(fā)現(xiàn),PD 抑郁患者的神經(jīng)肽Y 和降鈣素基因相關(guān)肽水平明顯高于重度抑郁癥患者[12]。

1.4 治療

1.4.1 非藥物治療:文獻(xiàn)報道反復(fù)經(jīng)顱磁刺激可改善PD 患者抑郁癥狀,另有研究發(fā)現(xiàn),認(rèn)知和行為回避與PD 抑郁關(guān)系密切,可采用認(rèn)知行為治療中的行為干預(yù),重新引入一系列與情緒相關(guān)的社會活動以改善抑郁癥狀[13]。此外,體育鍛煉可能通過增加β-內(nèi)啡肽的釋放,增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或腦源性神經(jīng)調(diào)節(jié)因子的可用性,對PD 抑郁產(chǎn)生中心效應(yīng),減輕抑郁癥狀對患者的影響[14]。

1.4.2 藥物治療:多項(xiàng)臨床研究顯示,應(yīng)用普拉克索、地昔帕明與西酞普蘭可降低PD 患者的抑郁評分[8]；國內(nèi)研究顯示,司來吉蘭對PD 的震顫、少動和強(qiáng)直及伴隨的抑郁癥狀有明顯療效。此外,相關(guān)指南推薦帕羅西汀、文拉法辛能明顯改善PD 抑郁癥狀,且不加重PD 患者的運(yùn)動癥狀[4]。

研究發(fā)現(xiàn),馬來酸氟伏沙明[15]能減少多巴胺能神經(jīng)元丟失,并具有調(diào)節(jié)紋狀體神經(jīng)元親炎性和抗炎性的潛力,在PD 動物模型中有明顯的抗抑郁作用,故可作為一種抗PD 抑郁的有潛力的新藥。

2 帕金森病焦慮

2.1 流行病學(xué)據(jù)報道,PD 患者焦慮的發(fā)生率為3.6%～40%。兩項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,出現(xiàn)運(yùn)動癥狀的初診PD 患者的焦慮發(fā)生率分別為16.4%和24.6%[16]。

2.2 臨床表現(xiàn)PD 焦慮主要表現(xiàn)為廣泛性焦慮、驚恐障礙、社交障礙和外傷后焦慮癥等,以廣泛性焦慮和驚恐障礙最常見[4]。

與其相關(guān)的危險因素包括早發(fā)型PD、病情進(jìn)展、姿勢-步態(tài)障礙、“開-關(guān)”波動性、異動癥等[17]。

2.3 病理生理學(xué)機(jī)制目前,越來越多的研究證據(jù)表明,焦慮與PD 的神經(jīng)化學(xué)性改變有關(guān)。中腦皮層、邊緣葉以及杏仁核多巴胺能傳入神經(jīng)纖維,藍(lán)斑去甲腎上腺素能上行投射纖維,杏仁核5-HT 能傳出神經(jīng)纖維等的受損都參與了PD 焦慮的發(fā)生、發(fā)展。此外,其他遞質(zhì)如γ-氨基丁酸和谷氨酸失調(diào)也可能與焦慮有關(guān)[18]。

除神經(jīng)遞質(zhì)外,白質(zhì)病變對PD 焦慮影響顯著。白質(zhì)病變可引起眶額葉功能障礙,這與情緒和情感調(diào)節(jié)有關(guān)；且由白質(zhì)病變導(dǎo)致的邊緣-紋狀體區(qū)域與額葉皮質(zhì)之間的連接中斷可能會引起杏仁核功能喪失,導(dǎo)致PD 焦慮的發(fā)生、發(fā)展[19]。另發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲區(qū)域面積增大是PD 患者出現(xiàn)焦慮的一個重要因素,這可用鐵負(fù)荷來解釋,鐵超負(fù)荷可引起焦慮樣情緒和行為[20]。

2.4 治療

2.4.1 非藥物治療:反復(fù)經(jīng)顱磁刺激、認(rèn)知行為治療可減輕PD 焦慮患者的擔(dān)心和偏執(zhí)[21]。

2.4.2 藥物治療:目前尚缺乏PD 焦慮藥物治療的循證證據(jù)。因PD 焦慮常與抑郁伴發(fā),故抗抑郁治療可在一定程度上改善焦慮癥狀；對于中度焦慮,可使用小劑量短效苯二氮類藥物；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可用于PD 驚恐發(fā)作、社交恐懼以及強(qiáng)迫癥狀的治療[4]。另發(fā)現(xiàn)使用美金剛52 周能明顯改善PD 患者的焦慮癥狀[22]。

在PD 焦慮的動物模型研究中發(fā)現(xiàn),多巴胺能藥物對嚙齒類動物的PD 焦慮樣癥狀有效,多巴胺受體激動劑療效更佳,D1R 受體激動劑SKF-38393和高選擇性D2R 受體激動劑PNU-95666對PD 大鼠有顯著的抗焦慮作用[23]。此外,針對其他單胺類系統(tǒng)可能是治療PD 焦慮的一種可行的方式,注射選擇性5-羥色胺能再攝取抑制劑或去甲腎上腺素能再攝取抑制劑能有效改善動物的焦慮相關(guān)行為[24]。

3 帕金森病淡漠

3.1 流行病學(xué)淡漠在PD 患者中十分常見,發(fā)病率17%～70%；一項(xiàng)系統(tǒng)回顧報道PD 患者淡漠的平均發(fā)生率為40%[25]。

3.2 臨床表現(xiàn)PD 淡漠表現(xiàn)為目標(biāo)導(dǎo)向性行為或原發(fā)性動機(jī)的缺陷,即在自我啟動、維持意向性和目的性行為方面存在嚴(yán)重缺陷,導(dǎo)致活動水平低下、社會化喪失。PD 淡漠與三個主要領(lǐng)域,即情緒-情感、認(rèn)知、自主激活領(lǐng)域的缺陷有關(guān)[26]。其危險因素包括男性、晚發(fā)型PD、少動-僵直型PD、嚴(yán)重的運(yùn)動癥狀、認(rèn)知功能障礙、中樞性疲勞感、快感缺乏、抑郁、每日左旋多巴等效劑量較低、使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、刺激丘腦底核等[27]。

3.3 病理生理學(xué)機(jī)制由于淡漠的發(fā)生機(jī)制與情緒-情感、認(rèn)知、自主激活三個領(lǐng)域的缺陷密切相關(guān),而每個淡漠域都有不同的腦回路,包括基底節(jié)區(qū)、丘腦和皮質(zhì)連接,皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路等,他們的不同功能障礙(即基底節(jié)邊緣、聯(lián)合和運(yùn)動環(huán)路)參與了淡漠癥狀的復(fù)雜過程鏈,因此,在PD 中可能存在多種形式的淡漠,這取決于每個子域在不同PD 淡漠中所起作用的大小[28]。研究發(fā)現(xiàn),PD 患者的單純性淡漠與嚴(yán)重的執(zhí)行功能障礙相關(guān),這些改變是由前額葉皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域所介導(dǎo),這也支持了PD 淡漠與執(zhí)行功能缺陷的共同發(fā)生可能是前額葉-紋狀體皮質(zhì)環(huán)路連接前額葉皮質(zhì)背外側(cè)、前扣帶回和基底節(jié)區(qū)受損的假設(shè)[29]。

3.4 治療

3.4.1 非藥物治療:因研究顯示,PD 單純性淡漠與執(zhí)行功能障礙有關(guān),故非藥物性干預(yù),如認(rèn)知訓(xùn)練,可能不僅能改善PD 患者的認(rèn)知狀態(tài),還能改善PD 患者的動機(jī)狀態(tài)[29]。

3.4.2 藥物治療:一項(xiàng)臨床研究報道,卡巴拉汀對治療PD 淡漠療效較好[30]；另一項(xiàng)對8例PD 淡漠患者刺激丘腦底核后使用羅匹尼羅的研究顯示,羅匹尼羅能有效改善患者的淡漠癥狀[31]。盡管現(xiàn)有研究顯示PD 淡漠與多巴胺能缺陷有關(guān),但其對PD 淡漠的作用大小,以及不同多巴胺能藥物的真正治療潛力仍有待進(jìn)一步研究。

4 帕金森病幻覺

4.1 流行病學(xué)研究統(tǒng)計(jì),在經(jīng)治療的PD患者中,幻覺的發(fā)病率為15%～40%。在基線無幻覺的PD患者中,60%的PD患者在10 a的隨訪中可出現(xiàn)多種感覺模式的幻覺,非視覺性幻覺并不局限于晚期、伴癡呆的PD 患者,也存在于認(rèn)知相對完整的PD 患者中[32]。

4.2 臨床表現(xiàn)PD 幻覺是在無刺激的情況下產(chǎn)生的錯誤知覺,以視幻覺、聽幻覺多見,分為輕微幻覺和非輕微幻覺,前者可細(xì)分為幻象、通過幻覺、存在幻覺[33]。早期PD 患者對幻覺存在自知力,但病情進(jìn)展至晚期時,這種能力便逐漸消失,出現(xiàn)繼發(fā)性妄想。

隊(duì)列研究報道PD 幻覺與以下因素[34]有關(guān):女性、年齡增加、病程長、藥物劑量、運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度、運(yùn)動并發(fā)癥、抑郁、日間過度嗜睡、失眠、認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能障礙。而最近的一項(xiàng)前瞻性研究顯示,疲勞,特別是精神性疲勞,是PD 患者產(chǎn)生幻覺的危險因素[35]。

4.3 病理生理學(xué)機(jī)制針對PD 幻覺,研究者提出了諸多模型[36],其中包括:(1)激活-輸入-調(diào)制模型:該模型包括激活因子(喚醒水平)、輸入因子(外部和內(nèi)部驅(qū)動視覺感知的頻譜)和調(diào)節(jié)因子(神經(jīng)遞質(zhì)和藥物效應(yīng))三個部分,可解釋PD 患者幻覺通常發(fā)生在低刺激環(huán)境下的原因；(2)感知和注意力缺陷模型:該模型認(rèn)為復(fù)雜幻覺的核心機(jī)制是知覺、注意加工功能失調(diào),導(dǎo)致一般性表征侵入知覺意識；(3)注意控制模型:該模型認(rèn)為PD 幻覺的核心病理是三個網(wǎng)絡(luò)(背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、缺陷模式網(wǎng)絡(luò))功能失調(diào)的結(jié)果,在模糊的視覺輸入和默認(rèn)模式內(nèi)容侵入知覺意識的背景下,未能連接到背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò),患者常有視幻覺或精神想象強(qiáng)度提高的幻覺、注意力轉(zhuǎn)移缺陷、靜息狀態(tài)和任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)的改變、以及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中功能連接的增加。

4.4 治療當(dāng)PD 患者出現(xiàn)幻覺時,首先應(yīng)排除可能的感染因素、中毒-代謝紊亂、卒中、腫瘤等；并觀察患者服用的非PD 藥物的不良反應(yīng),嘗試減少或停用該藥物,還應(yīng)考慮是否存在藥物中毒反應(yīng)；因PD 藥物可能加重或直接引起幻覺癥狀,第三步是按順序減少或停止這些藥物,一般將左旋多巴作為最后一種藥物,并調(diào)整用藥劑量和時間間隔,在此過程中需注意預(yù)防惡性綜合征等不良反應(yīng)[37]。

因PD 患者長期使用多巴胺激動劑可使中腦邊緣的多巴胺D3、D4受體敏感性增加,小劑量氯氮平可降低中腦邊緣的D3、D4受體及5-HT 受體敏感性,從而減少幻覺的產(chǎn)生,但需關(guān)注有無粒細(xì)胞減少。其他抗精神病藥物如喹硫平、齊拉西酮等也可用于PD 幻覺的治療,但應(yīng)密切監(jiān)測患者的藥物反應(yīng),及時調(diào)整劑量。另外,膽堿酯酶抑制劑可改善PD 患者的幻覺,但其對PD 伴視幻覺患者長期的影響仍在研究當(dāng)中[38]。

5 帕金森病沖動控制障礙(Impulse control disorders，ICD)

5.1 流行病學(xué)ICD 的發(fā)病率在不同國家差異明顯,可能與種族、個體差異有關(guān),也可能是由于患者本身對部分行為的掩飾所致。在服用多巴胺能激動劑的PD 患者中,僅有17%的患者發(fā)生ICD[39],這反映了部分PD患者對ICD 具有易感性,也提示ICD 的發(fā)展是由于多巴胺替代治療與尚不清楚的神經(jīng)生物學(xué)易感性之間的相互作用所致。

5.2 臨床表現(xiàn)ICD 是一類在強(qiáng)烈欲望驅(qū)使下的難以控制的異常行為[73],表現(xiàn)為一類自我獎勵的行為,包括病理性賭博、性欲亢進(jìn)、強(qiáng)迫性購物、暴飲暴食、網(wǎng)絡(luò)成癮、盜竊癖、沖動吸煙以及強(qiáng)迫行為等；其中強(qiáng)迫行為包括多巴胺失調(diào)綜合征和刻板行為。

目前認(rèn)為,ICD 與多巴胺替代治療關(guān)系密切,尤其是多巴胺受體激動劑。其他相關(guān)的危險因素包括:男性、早發(fā)型PD、病程長、嚴(yán)重的運(yùn)動癥狀、姿勢不穩(wěn)、合并抑郁癥狀、睡眠障礙、既往有賭博的個人史或家族史、離婚史、吸煙史、使用咖啡因過量等[40]。雖然男性是ICD 的危險因素,但性別之間的風(fēng)險因ICD 的類型而不同,如強(qiáng)迫性購物、暴飲暴食多見于女性,而過度性行為多見于男性。

5.3 病理生理學(xué)機(jī)制ICD 的發(fā)生、發(fā)展涉及多個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),包括多巴胺能、去甲腎上腺素能和阿片類系統(tǒng)等,還與PD 患者的基因易感性有關(guān)。

多巴胺能系統(tǒng)參與ICD 的病理生理過程已被多項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究所證實(shí),這些研究顯示PD 伴ICD 者的多巴胺能系統(tǒng)異常敏感。PET 研究顯示,與不伴ICD 的PD 患者相比,伴有多巴胺調(diào)節(jié)異常綜合征的PD 患者在服用左旋多巴后,表現(xiàn)出左旋多巴誘發(fā)的紋狀體腹側(cè)多巴胺釋放增多。與ICD 相關(guān)的腦區(qū)主要包括前額葉皮質(zhì),紋狀體腹側(cè)、杏仁核等,這些部位對情感、認(rèn)知、成癮等有重要的作用。紋狀體腹側(cè)多巴胺能信號的強(qiáng)化,尤其是通過D3受體,參與了ICD 的病理生理學(xué)機(jī)制。但目前尚無足夠的證據(jù)證實(shí),這種高多巴胺能狀態(tài)是否是由于多巴胺級聯(lián)信號反應(yīng)中的預(yù)先存在變異所致,是否與PD 病理改變、慢性多巴胺能治療或ICD 發(fā)展的繼發(fā)性影響有關(guān)。動物模型發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素能信號的增加可改善沖動行為,但機(jī)制仍待進(jìn)一步研究[41]；阿片類受體拮抗劑可減少獎勵相關(guān)性中腦-邊緣區(qū)多巴胺的釋放,改善PD患者的ICD 癥狀[42]。

目前,PD 伴ICD 基因易感性的研究主要集中在單個基因變異的獨(dú)立關(guān)聯(lián)上。研究報道了PD 患者ICD 的發(fā)展與多巴胺受體(DRD 1-3)和谷氨酸受體(GRIN 2B)基因的遺傳多態(tài)性之間有關(guān)[43]；另外,DRD 1 基因的rs5326 位點(diǎn)與ICD 風(fēng)險增加有關(guān),而OPRK 1基因的rs702764位點(diǎn)與ICD 風(fēng)險下降有關(guān)[44]。

5.4 治療

5.4.1 非藥物治療[17]:包括認(rèn)知行為治療、心理干預(yù)以及限制金錢獲取等。

5.4.2 藥物治療:ICD 以預(yù)防為主,對于伴ICD 者,可減少多巴胺激動劑和左旋多巴劑量,但應(yīng)預(yù)防運(yùn)動癥狀加重或藥物戒斷癥狀。另外,精神類藥物如氯氮平和喹硫平可能會改善刻板行為、病理性賭博；也有研究證實(shí),托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺、納曲酮對ICD 有一定的療效[45]。

6 展望

隨著研究的深入,PD 的非運(yùn)動癥狀逐漸被臨床醫(yī)師所重視,但在精神癥狀方面仍顯不足。流行病學(xué)研究提示,精神癥狀對PD 患者及其家屬帶來的影響不亞于、甚至超過運(yùn)動癥狀。因此,加強(qiáng)對PD 患者精神癥狀方面的基礎(chǔ)和臨床研究,重視PD 精神癥狀的跨學(xué)科管理,有助于臨床醫(yī)師對PD 相關(guān)精神癥狀進(jìn)行早期診斷、系統(tǒng)治療,全面改善PD 患者的預(yù)后。