張玉 王彩霞（通訊作者）

（1 濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264000）

（2 山東省立醫(yī)院化療科 山東 濟(jì)南 250000）

肺癌是我國死亡率最高的惡性腫瘤，其中，NSCLC占所有肺癌的85%。NSCLC的治療從驅(qū)動(dòng)基因發(fā)現(xiàn)后出現(xiàn)質(zhì)的飛躍，靶向治療進(jìn)展飛速。日本學(xué)者在NSCLC中首次發(fā)現(xiàn)ALK融合基因，ALK融合基因陽性（以下簡(jiǎn)稱“ALK陽性”）突變率為3%～6%[1]，針對(duì)該靶點(diǎn)的特異酪氨酸酶抑制劑（TKI）克唑替尼應(yīng)用到臨床，為ALK陽性NSCLC的治療提供了新的思路，但耐藥問題顯著。第二、三代TKI的出現(xiàn)為解決耐藥問題做出了重要貢獻(xiàn)。

1.克唑替尼及其耐藥機(jī)制

1.1 克唑替尼

克唑替尼是由輝瑞公司生產(chǎn)的，是一種具有ATP競(jìng)爭(zhēng)性的TKI，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的一種ALK/MET/ROS1選擇性抑制劑[2]。2017年ESCO會(huì)議揭示了克唑替尼治療ALK陽性NSCLC患者總生存期(OS)超過四年[3]。我國的一項(xiàng)針對(duì)NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼與化療的研究[4]，結(jié)果表明克唑替尼組能延長患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，提高患者的OS。

1.2 耐藥機(jī)制

大多數(shù)ALK陽性患者應(yīng)用克唑替尼在1～2年中產(chǎn)生耐藥，容易發(fā)生CNS的轉(zhuǎn)移。獲得性耐藥的主要機(jī)制[5]有（1）ALK激酶區(qū)突變，分為ALK激酶區(qū)二次突變和ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增這兩類；（2）旁路途徑的激活；（3）ALK融合基因的缺失。目前也有腺癌轉(zhuǎn)化成小細(xì)胞肺癌的報(bào)道，機(jī)制尚不清楚[6]。

2.色瑞替尼(Ceritinib)

色瑞替尼是一種強(qiáng)效有選擇性的ALK-TKI，在異種移植ALK陽性NSCLC模型中，色瑞替尼顯示出明顯的抗腫瘤活性，對(duì)耐藥突變L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y均有抑制作用[7]。ASCEND-5試驗(yàn)[8]是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放的3期臨床試驗(yàn)，對(duì)比的是之前接受了化療和克唑替尼進(jìn)展的患者，結(jié)果顯示色瑞替尼組的PFS明顯延長（5.4個(gè)月vs 1.6個(gè)月）。ASCEND-9試驗(yàn)[9]是一項(xiàng)日本的2期的臨床試驗(yàn)，評(píng)估ALK陽性進(jìn)展期NSCLC患者接受艾樂替尼進(jìn)展后色瑞替尼活性。共入組了20名患者，結(jié)果顯示應(yīng)用色瑞替尼（750mg/d）疾病控制率（DCR）為70%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為6.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存3.7個(gè)月。綜上，色瑞替尼對(duì)化療及第一代TKI治療進(jìn)展后均有明顯的效果，成為治療方案之一。2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了色瑞替尼用于ALK陽性初治NSCLC的一線治療[10]。

3.艾樂替尼（Alectinib）

艾樂替尼是一種選擇性強(qiáng)的、CNS活性強(qiáng)的ALK-TKI。AF-001JP[11]是艾樂替尼的一項(xiàng)I期/Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)，納入的是未接受ALK-TKI的患者，其客觀緩解率(ORR)可到93.5%。NP28761和NP28673是關(guān)于艾樂替尼的Ⅱ期研究[12]，入組是克唑替尼耐藥的患者。結(jié)果對(duì)于CNS病灶基線可測(cè)量的患者，CNS的ORR（CORR）為64.0%，CNS疾病控制率（CDCR）為90.0%，中位CNS緩解持續(xù)時(shí)間（CDOR）為10.8個(gè)月；對(duì)于所有存在CNS轉(zhuǎn)移的患者，CORR為42.6%，CDCR為85.3%，中位CDOR為11.1個(gè)月；對(duì)于腦放療的患者，CORR為35.8%，完全緩解率18%，而未經(jīng)放療的患者CORR為58.5%，完全緩解率可達(dá)49%。艾樂替尼可提高ALK陽性腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。J-Alex試驗(yàn)[13]是一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，比較的是艾樂替尼和克唑替尼的有效性和安全性。兩組的ORR分別為85%和70%，中位PFS艾樂替尼組有顯著延長（超過20個(gè)月）。3級(jí)或4級(jí)不良事件艾樂替尼組發(fā)生頻率更低(26%vs52%)。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾樂替尼用于ALK陽性NSCLC患者的一線治療。

4.布加替尼(Brigatinib)

布加替尼是一種ARIAD公司開發(fā)的ALK/EGFR-TKI雙抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK L1196M和EGFR T790M突變，已批準(zhǔn)上市，用于克唑替尼治療進(jìn)展及不耐受的ALK陽性NSCLC患者[14-15]。在應(yīng)用克唑替尼治療時(shí)，疾病進(jìn)展常發(fā)生在腦轉(zhuǎn)移。NCT01449461(phI/Ⅱ)和NCT02094573(ALTA)試驗(yàn)[16]分別為I/Ⅱ期和Ⅱ期試驗(yàn)。Brigatinib劑量：phI/Ⅱ中每日總劑量90～240mg，ALTA中A組90mg/d，B組90mg/d共7天，轉(zhuǎn)為180mg/d。大多數(shù)病人有基線腦轉(zhuǎn)移，且之前未經(jīng)過腦放射治療。評(píng)估結(jié)果示在具有可測(cè)量（≥10mm）腦轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)ORR分別為53%、46%和67%，中位數(shù)無進(jìn)展生存期PFS為14.6個(gè)月、15.6個(gè)月和18.4個(gè)月。布加替尼在克唑替尼耐藥的腦轉(zhuǎn)移患者有顯著療效。

5.Lorlatinib

Lorlatinib是對(duì)ALK和ROS1第三代強(qiáng)效抑制劑，有著強(qiáng)大的抗腫瘤活性及顱內(nèi)活性。NCT01970865試驗(yàn)[17]是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，證實(shí)Lorlatinib的耐受性好，多數(shù)不良事件為較輕，常見的有高膽固醇、高甘油三酯血癥和水腫等。Lorlatinib具有廣泛的ALK突變范圍和CNS的穿透性，在ALK陽性的NSCLC的初治患者和TKI進(jìn)展的患者中，有顯著的整體和顱內(nèi)活性，在一線或后續(xù)治療中，Lorlatinib可成為ALK陽性患者的選擇。

6.展望

腫瘤靶向治療越來越熱，對(duì)于肺癌來講，靶向治療已然成為晚期患者的首選治療，當(dāng)前ALK-TKI越來越多，不僅克唑替尼，色瑞替尼、艾樂替尼也進(jìn)入一線治療隊(duì)伍，重要的是如何最優(yōu)化選擇。另外，免疫藥物的應(yīng)用也有可能是克服耐藥的新措施。以整體的、發(fā)展的眼光選擇藥物，從而給患者帶來更好的臨床收益，也期待更好的藥物出現(xiàn)。