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臨床藥師參與1例腦梗死后出血轉(zhuǎn)化患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2019-01-05 04:04向道春鄧艾平華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部湖北武漢430014
關(guān)鍵詞:藥師藥學(xué)溶栓

向道春,周 慶,劉 玨,王 奕,鄧艾平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部,湖北 武漢 430014)

急性腦梗死約占全部卒中的70% ~ 80%[1-2],是我國致死率和致殘率最高的疾病之一。據(jù)《中國腦卒中防治報(bào)告(2018)》,我國40歲以上人群現(xiàn)患和曾患腦卒中人數(shù)達(dá)到1242萬人,全國每年死于腦卒中的患者高達(dá)196萬[1]。其中,急性腦梗死后缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注導(dǎo)致的出血,即出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)是腦梗死最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,目前大多數(shù)研究將其定義為腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血,而再次頭顱CT/MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血,或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死[3]。文獻(xiàn)顯示,靜脈內(nèi)溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的平均發(fā)生率為(5.6±2.3)%,但此類患者的病死率達(dá)50% ~ 80%,嚴(yán)重殘疾率和病死率>90%[4]。筆者通過介紹1例腦梗死出血轉(zhuǎn)化的患者,并探討該患者出血轉(zhuǎn)化的原因及相關(guān)治療,以期為此類患者的安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者,男性,67歲,因“言語含糊伴右上肢無力1 h余”緊急入院。既往高血壓病,2型糖尿病,高脂血癥;否認(rèn)結(jié)核病史。無腦卒中史及短暫性腦缺血發(fā)作史;無外傷史、手術(shù)史、輸血史。無藥物過敏史。無抽煙史,偶爾少量飲酒。

入院查體:BP 210/120 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa),HR 70次·min-1,右上肢肌力4級(jí),其余無明顯異常。入院后完善檢查:糖化血紅蛋白8.7%;葡萄糖13.88 mmol·L-1?;颊哐R?guī)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.93×109·L-1,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)10.08×109·L-1;全程C反應(yīng)蛋白2.91 mg·dL-1;腎功能六項(xiàng):葡萄糖11.58 mmol·L-1。ECG示竇性心動(dòng)過緩;MR示左側(cè)基底核區(qū)急性腦梗死、腦內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、雙側(cè)大腦前動(dòng)脈重度狹窄、左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及左側(cè)大腦中動(dòng)脈重度狹窄和閉塞;雙側(cè)大腦后動(dòng)脈、基底動(dòng)脈及右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈管腔中-重度狹窄;CTA示患者左大腦中動(dòng)脈狹窄閉塞、右側(cè)大腦后動(dòng)脈P2、3段狹窄、頸總動(dòng)脈分叉處及雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段粥樣硬化。入院診斷為腦梗死,高血壓3級(jí)(極高危),2型糖尿病,高脂血癥。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后當(dāng)日2 h內(nèi)靜脈給予阿替普酶50 mg溶栓治療,給藥過程中患者口腔出血,遂停用阿替普酶,后給予橋接介入取栓。術(shù)后予甘露醇、甘油果糖、白蛋白、呋塞米降低顱內(nèi)壓;阿司匹林(0.1 g,qd)、氯吡格雷(75 mg,qd)雙聯(lián)抗血小板;血栓通(450 mg,qd)、丁苯酞(25 mg,bid)改善循環(huán);硝苯地平緩釋片(10 mg,bid)聯(lián)用厄貝沙坦氫氯噻嗪片(0.15 mg,qd)調(diào)節(jié)血壓;胰島素調(diào)節(jié)血糖;補(bǔ)鈉、補(bǔ)鉀、化痰等對(duì)癥支持治療。

術(shù)后患者病情仍危重,意識(shí)昏迷,肌張力低,右肢肌力0級(jí),左肢少許無意識(shí)活動(dòng),術(shù)后1日出現(xiàn)低熱,體溫37.8 ℃,頭部+肺部CT示:左側(cè)大腦半球急性期梗死(大腦前中動(dòng)脈供血區(qū)域)范圍較前擴(kuò)大;支氣管炎伴雙肺感染,遂給予頭孢哌酮舒巴坦(3 g,q 12 h)抗感染。術(shù)后6日患者大便常規(guī)示潛血陽性,停用阿司匹林,臨床藥師建議鼻飼雷貝拉唑保護(hù)胃黏膜。術(shù)后9日后CT示顱內(nèi)新發(fā)出血,停用氯吡格雷、血栓通及丁苯酞,臨床藥師建議換用抗感染藥物頭孢他啶(2 g,q 12 h,ivgtt)。至術(shù)后14日,復(fù)查大便潛血陰性,期間顱內(nèi)出血未繼續(xù)擴(kuò)大,并于術(shù)后19日意識(shí)完全恢復(fù),左肢肌力4級(jí)以上,感染控制,于術(shù)后25日病情趨于穩(wěn)定,予院外調(diào)養(yǎng)。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者因腦梗死入院后,經(jīng)過溶栓橋接介入取栓治療,9日后患者出血轉(zhuǎn)化,病情危重。腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是腦梗死患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,發(fā)生原因復(fù)雜。筆者結(jié)合患者自身疾病及藥物等因素,對(duì)患者的出血原因進(jìn)行分析,并對(duì)該患者的藥物治療方案給予建議。

目前,腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的原因尚未完全闡明。本例患者入院診斷為腦梗死,根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,腦梗死后血腦屏障緊密連接完整性遭到破壞、通透性增高,同時(shí)患者缺血再灌注損傷、持續(xù)性梗塞引起的腦壓過高及梗死后炎性反應(yīng)均有可能誘發(fā)出血轉(zhuǎn)化[5]。同時(shí)該患者本身患有糖尿病,糖尿病為患者腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且與患者的不良預(yù)后有關(guān)[6-7],糖尿病患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2.4倍[8]:高血糖使細(xì)胞糖酵解增加,乳酸產(chǎn)生增多,從而可能導(dǎo)致血腦屏障破壞加劇?;颊呷朐汉蠓e極行胰島素降糖治療,并不斷調(diào)整劑量,使血糖水平控制在7.8~10 mmol·L-1。高血壓病史是梗死后出血轉(zhuǎn)化的另一危險(xiǎn)因素[9]。本案例中,患者既往高血壓病史10年,且入院時(shí)應(yīng)激狀態(tài)下血壓高達(dá)210/120 mm Hg。慢性高血壓易引起小動(dòng)脈損傷,而血壓波動(dòng)可加劇硬化、脆弱的血管破裂出血,加大出血轉(zhuǎn)化可能。因此,針對(duì)患者病情,臨床藥師對(duì)患者的降壓、抗血小板等藥物治療進(jìn)行了積極的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.1 血壓控制策略

入院后采用甘露醇、甘油果糖及呋塞米、白蛋白降低顱內(nèi)壓,硝苯地平緩釋片(20 mg,tid)控制血壓,最終患者血壓保持在125 ~ 130/70 mm Hg。根據(jù)相關(guān)指南,手術(shù)取栓血管開通后建議收縮壓控制在140 mm Hg以下[1],但文獻(xiàn)也報(bào)道腦梗死急性期患者接受強(qiáng)化降壓治療對(duì)患者無明顯獲益[10],收縮壓<130 mm Hg較最高收縮壓為130 ~ 150 mm Hg以及≥160 mm Hg時(shí)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)更高[8]?;诖?,臨床藥師建議監(jiān)測(cè)患者腎功能,調(diào)整降壓藥物,暫停使用白蛋白,并將甘露醇減量,以提高患者腦部血流灌注。醫(yī)生將硝苯地平緩釋片調(diào)整為20 mg,bid,停止使用白蛋白,并將甘露醇頻次從一日4次逐步降為一日2次,保持收縮壓130 ~ 140 mm Hg,提高腦血流灌注。

3.2 溶栓、抗血小板類藥物調(diào)整

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS),該患者入院時(shí)評(píng)分13分,屬于中度卒中。入院后排除禁忌癥緊急使用阿替普酶進(jìn)行溶栓治療。阿替普酶是治療發(fā)病4.5 ~ 6 h內(nèi)的急性腦梗死的有效方法,可以挽救缺血半暗帶,改善患者預(yù)后。但根據(jù)一項(xiàng)含6756例患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)NIHSS評(píng)分從基線的5 ~ 10分上升至21分時(shí),阿替普酶導(dǎo)致的致命的癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)的概率由1.6%上升至6.8%[11]。結(jié)合溶栓治療過程中該患者口腔出血的臨床表現(xiàn),遂停用阿替普酶,予介入取栓。

患者在機(jī)械取栓24 h后,使用阿司匹林(100 mg,qd)+氯吡格雷(75 mg,qd),并用血栓通(450 mg,qd)及丁苯酞(25 mg,bid)靜滴。術(shù)后患者病情仍危重,意識(shí)昏迷,肌張力低,右肢肌力0級(jí),左肢少許無意識(shí)活動(dòng)。術(shù)后6日患者大便潛血陽性,考慮雙聯(lián)抗血小板藥物致消化道出血的可能,遂停用阿司匹林。由于部分患者存在氯吡格雷高反應(yīng)性[12],建議停用后繼續(xù)監(jiān)測(cè)出血情況,必要時(shí)行CYP2C19基因檢測(cè)。由于患者進(jìn)食困難,臨床藥師建議加用雷貝拉唑腸溶膠囊(10 mg,bid)鼻飼以治療胃腸道黏膜損傷。阿司匹林抑制環(huán)氧酶具有不可逆性,因此停用后恢復(fù)血小板活性尚需要一定時(shí)間,對(duì)于患者在此期間的出血情況,臨床藥師給予了密切監(jiān)測(cè)。

停用阿司匹林3日后復(fù)查,大便潛血陰性,提示消化道出血癥狀緩解;而CT示顱內(nèi)新發(fā)出血,遂進(jìn)一步停用氯吡格雷。藥師檢索資料發(fā)現(xiàn),患者在用的注射用血栓通主要成分含三七總皂苷[13],該類成分在體內(nèi)通過抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓形成、舒張血管、改善微循環(huán)等作用從而改善缺血性腦梗死患者大腦血供[13]。同時(shí),多篇文獻(xiàn)報(bào)道血栓通聯(lián)用阿司匹林后可顯著提高患者血漿組織型纖溶酶原激活物(t-PA),降低D-二聚體(D-D)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、纖溶酶原激活物抑制物(PAI)的水平[14-15],與氯吡格雷聯(lián)用后,顯著降低患者血小板聚集率[16-17]。在本案例中,血栓通與雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)用6日,極有可能導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

此外,我國相關(guān)指南及文獻(xiàn)均推薦丁苯酞用于改善腦梗死患者神經(jīng)功能及生活能力評(píng)分[18-19]。本例患者出血風(fēng)險(xiǎn)高,病情危急,丁苯酞降低血小板的作用是否能夠加重出血,這方面尚無文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)合上述分析,臨床藥師建議停用血栓通、丁苯酞,保留血壓、血糖、血脂控制、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及其他對(duì)癥支持治療。

3.3 抗菌藥物調(diào)整

感染是腦梗死患者急性期常見的并發(fā)癥,其發(fā)生率高達(dá)30%左右[20]。該患者在術(shù)后第2日因肺部感染,行頭孢哌酮舒巴坦(3 g,q 12 h)靜滴聯(lián)合莫西沙星(0.4 g,qd)治療。由于頭孢哌酮側(cè)鏈同時(shí)含硫甲基四氮唑基團(tuán),可干擾小腸內(nèi)維生素K的循環(huán)代謝[21],從而加重凝血障礙,該藥物在老人、虛弱、營(yíng)養(yǎng)不良等患者中,應(yīng)把握用藥劑量及療程,并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血情況,盡量避免與其他致血小板減少的藥物聯(lián)用。

臨床藥師在患者術(shù)后9日,結(jié)合患者出血情況及感染狀況,建議臨床換用對(duì)凝血系統(tǒng)影響較小的頭孢他啶或哌拉西林他唑巴坦。醫(yī)生考慮臨床藥師意見,換用頭孢他啶2 g,q 12 h,ivgtt。同時(shí),患者新發(fā)腦梗死,莫西沙星的使用可能會(huì)引起患者癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),建議使用過程中注意監(jiān)測(cè),感染控制后及時(shí)停藥。

經(jīng)上述一系列干預(yù)治療,患者在術(shù)后16日意識(shí)較前好轉(zhuǎn),無明顯咳痰,呼吸平穩(wěn),并于術(shù)后19日意識(shí)完全恢復(fù),精神可,能按指令完成簡(jiǎn)單動(dòng)作,左肢肌力4級(jí)以上,于術(shù)后25日后,病情趨于穩(wěn)定,予院外調(diào)養(yǎng)。

4 討論

出血轉(zhuǎn)化既可能是腦梗死的自然轉(zhuǎn)歸,也可能是溶栓、抗凝藥物的不良反應(yīng)。其在亞洲人群的發(fā)生率顯著高于西方人群[3],因此開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)更顯重要。本文報(bào)道了1例腦梗死患者入院后出現(xiàn)成功逆轉(zhuǎn)出血轉(zhuǎn)化并意識(shí)障礙和感染等情況的復(fù)雜病例。臨床藥師從藥物治療角度,以循證證據(jù)為依托,積極分析患者出血轉(zhuǎn)化的原因,結(jié)合患者的血壓控制、改善循環(huán)、及抗感染藥物治療,提供了積極的藥物治療意見。在腦梗死病人的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中,臨床藥師不僅要從患者自身疾病方面分析出血轉(zhuǎn)化的高危因素,也要關(guān)注藥物所致出血的風(fēng)險(xiǎn)以及活血類中成藥聯(lián)合使用后的相互作用。對(duì)于此類急重癥患者,臨床藥師通過發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì),積極參與其藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程,保障了患者的用藥安全。

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