王冬雪，吳淋淋，侯繼秋（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 3004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長春 3004）

1 臨床資料

患者，女性，57歲，體質(zhì)量45 kg，因泡沫尿伴間斷雙下肢水腫2年，間斷發(fā)熱半個月，肌酐升高2 d于2018年12月26日入院。入院后實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)9.3×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比93%，血紅蛋白62 g·L-1；24 h尿蛋白定量2.39 g；血生化：白蛋白29.1 g·L-1，血肌酐327 μmol·L-1；血沉：48 mm；補(bǔ)體C3：77.3 mg·dL-1、補(bǔ)體C4：44.9 mg·dL-1；免疫球蛋白G：6.46 g·L-1。降鈣素原：0.213 9 ng·mL-1。肺CT：雙肺下葉炎癥。診斷：急進(jìn)性腎小球腎炎、急性腎衰竭、腎病綜合征、腎性貧血、肺部感染。予連續(xù)血漿置換及CRRT及其他對癥治療?；颊呷朐汉笥杓诐娔猃垼?.5 g，qd）連續(xù)沖擊3 d，同時患者肺部感染予莫西沙星（0.4 g，qd）聯(lián)合伏立康唑（0.2 g，q 12 h）治療。入院第4天，甲潑尼龍減量為80 mg，qd，莫西沙星療效不佳改為美羅培南1 g，q 12 h。入院第8天，再次予甲潑尼龍（0.5 g，qd）連續(xù)沖擊3 d，沖擊治療結(jié)束時，即入院第11天，甲潑尼龍減量為80 mg，qd，患者突然抽搐，表現(xiàn)為閉眼、牙關(guān)緊閉、雙上肢屈曲抖動、持續(xù)2 ～ 3 min，意識逐漸清楚，上述癥狀總共發(fā)作3次，此后患者出現(xiàn)明顯躁動。急查血常規(guī)、生化、血糖、頭部CT等指標(biāo)，與前無特殊改變?？紤]為甲潑尼龍沖擊所致的抽搐，將甲潑尼龍減量為40 mg，qd，同時予CRRT治療12 h，qd，共治療2 d，患者未再發(fā)生抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，入院第14天，將美羅培南降階梯為哌拉西林他唑巴坦，患者病情好轉(zhuǎn)出院。出院后2周及1個月電話隨訪，患者未再發(fā)生抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家ADR監(jiān)測中心制定的關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，患者突然抽搐可能為甲潑尼龍劑量過高所致，原因如下：①患者既往無精神神經(jīng)系統(tǒng)病史，發(fā)生腦病癥狀后，急查血常規(guī)、生化、血糖、C反應(yīng)蛋白、頭部CT等指標(biāo)，與前無特殊改變，可排除疾病進(jìn)展、低鈉血癥、血糖異常、感染、肝功能異常、腦部器質(zhì)性疾病等所致精神癥狀，因此患者的腦病癥狀不能用原發(fā)病或其他可能疾病來解釋。②患者應(yīng)用的所有藥物中，甲潑尼龍有致精神和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[1-4]，美羅培南、伏立康唑說明書也提及有精神和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。從時間關(guān)聯(lián)性來看，患者出現(xiàn)抽搐時，甲潑尼龍剛沖擊完第2個療程，同時，美羅培南已應(yīng)用7 d，伏立康唑已應(yīng)用10 d?；颊甙l(fā)生抽搐后，將甲潑尼龍減量為40 mg，qd，并未停用美羅培南及伏立康唑，患者抽搐癥狀好轉(zhuǎn)，說明甲潑尼龍沖擊致抽搐可能性大。③患者為老年女性，甲潑尼龍（0.5 g，qd）連續(xù)沖擊3 d，之后減量為80 mg，qd，應(yīng)用4 d，后甲潑尼龍（0.5 g qd）再次沖擊3 d，之后減量為80 mg，qd，患者發(fā)生抽搐癥狀。甲潑尼龍推薦的序貫劑量為1 mg·kg-1，根據(jù)患者體質(zhì)量45 kg，應(yīng)序貫使用甲潑尼龍45 mg，qd，但患者序貫使用甲潑尼龍80 mg，qd，且劑量0.5 g，qd，連續(xù)沖擊2次，激素量偏大。根據(jù)MDRD公式，計算患者eGFR為13 mL·min-1·1.73 m-2，根據(jù)美羅培南及伏立康唑說明書，美羅培南1 g，q 12 h，伏立康唑0.2 g，q 12 h符合腎功能不全患者用藥劑量，故從劑量上分析，甲潑尼龍致抽搐可能性大。④甲潑尼龍是CYP3A4的底物[5]，伏立康唑是CYP3A4酶的強(qiáng)效抑制劑[6-7]，通過抑制肝酶活性，降低肝臟清除，增加CYP3A4底物藥物的血漿濃度，導(dǎo)致患者譫妄等不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。由此考慮患者出現(xiàn)抽搐部分原因是伏立康唑增加了甲潑尼龍的血藥濃度的結(jié)果。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制

患者發(fā)生不良反應(yīng)可能是糖皮質(zhì)激素引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化，選擇性抑制自發(fā)性電活動，并增強(qiáng)多巴胺-β-羥化酶及苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，增加去甲腎上腺素、腎上腺素的合成，去甲腎上腺素通過抑制色氨酸羥化酶活性，降低中樞5-羥色胺濃度，擾亂神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，導(dǎo)致情緒及行為異常[8]。一般短時、低劑量應(yīng)用不易引起精神障礙，但是長期或大劑量使用發(fā)生率較高，且用藥后1～2周內(nèi)就可能發(fā)生，但是也有在注射給藥1次后發(fā)生的。其中女性、全身性紅斑狼瘡及大劑量使用者是發(fā)生此不良反應(yīng)的危險群體[9]。精神癥狀主要表現(xiàn)為欣快感、激動、譫妄、定向力障礙、失眠、誘發(fā)或加重精神分裂癥、類躁狂抑郁癥，甚至有自殺行為等[10]。其中以抑郁綜合征最為常見，個別患者可出現(xiàn)典型的雙相情感障礙的病情演變過程[11]。大劑量還可誘發(fā)癲癇發(fā)作或驚厥。

2.3 不良反應(yīng)的處理

患者抽搐癥狀主要為甲潑尼龍沖擊所致，故減少甲潑尼龍劑量為40 mg，qd，同時予CRRT治療12 h，qd，共治療2 d，患者未再發(fā)生抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

本病例中患者高齡，低體重，病情較重，應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素、美羅培南、伏立康唑均可引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。臨床藥師根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價，考慮為糖皮質(zhì)激素劑量過高導(dǎo)致的抽搐等不良反應(yīng)。提示醫(yī)師在臨床實際工作中，應(yīng)按照患者體重、腎功能情況個體化應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，同時應(yīng)注意伏立康唑與糖皮質(zhì)激素間的相互作用。