張亞蘋，何金婷，徐忠信

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

WML(腦白質(zhì)病變)是常見的腦部損害，是小血管疾病的標(biāo)志，隨年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率增加，可以無明顯臨床癥狀[1]。研究表明WML引起認(rèn)知障礙，促進(jìn)輕度認(rèn)知障礙的進(jìn)一步惡化[2]。目前中國(guó)是世界上老齡化最嚴(yán)重的國(guó)家，與老齡化相伴的認(rèn)知障礙疾病如AD、血管性癡呆等，已成為老年人認(rèn)知衰退的主要原因。為進(jìn)一步研究WML在認(rèn)知障礙相關(guān)疾病中的作用，本文就WML與認(rèn)知障礙相關(guān)性作一綜述。

1 WML概述

WML于1987年被首次提出[3]，現(xiàn)在也被稱為leukoaraiosis(腦白質(zhì)疏松癥)。在計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)中呈低密度漫射區(qū)，在核磁共振成像(MRI)的T2序列及FLAIR序列呈高信號(hào)區(qū)[4]?；诓≡瓕W(xué)和組織病理學(xué)證據(jù)，Kim,MacFall和Payne 認(rèn)為WML在MRI中應(yīng)分為缺血性和非缺血性，包括PVHs(腦室周圍白質(zhì)高信號(hào))和DWMHs(腦深部白質(zhì)高信號(hào))。缺血性PVHs的病變長(zhǎng)度為3-13 mm，主要損害長(zhǎng)纖維束。病變小于3 mm為非缺血性PVHs，對(duì)認(rèn)知功能無影響。缺血性DWMHs的病變長(zhǎng)度大于13毫米，有時(shí)可累及半卵圓中心區(qū)，損害長(zhǎng)纖維束。病變小于4 mm為缺血性DWMHs，主要損害皮質(zhì)-皮質(zhì)的連接，包括弧形的u型纖維，破壞額葉皮層的完整性，影響執(zhí)行功能[5]。

2 WML病因與發(fā)病機(jī)制

2.1遺傳因素Ganguli等人已經(jīng)表明，WML有遺傳性[6]。有病例報(bào)道，常染色體顯性遺傳成人型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ADLD)系編碼核纖維層蛋白B1的LMNBl基因(定位于染色體5q23．2)重復(fù)變異引起[7]。常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)與19號(hào)染色體短臂Notch3基因突變有關(guān)[8]。染色體顯性遺傳的彌漫性腦白質(zhì)病變合并球狀軸索(HDLS)是CSFlR基因第20外顯子C．2563C>A(P．P855T)錯(cuò)義突變導(dǎo)致[9]。

2.2高血壓、糖尿病因素大量研究證實(shí),高血壓與WML有關(guān)[5]。Soriano等人發(fā)現(xiàn)高血壓對(duì)DWMHs影響更顯著，與PVHs的嚴(yán)重程度無相關(guān)性[3]。高血壓引起纖維透明樣物質(zhì)替代小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，血管管壁增厚、狹窄，導(dǎo)致灌注區(qū)發(fā)生腔隙性腦梗死及深部白質(zhì)缺血性脫髓鞘[10]。長(zhǎng)期血糖升高導(dǎo)致大中動(dòng)脈粥樣硬化,腦局部發(fā)生低灌注,持續(xù)腦灌注不足損害顱內(nèi)小血管，導(dǎo)致WML[11]。

2.3LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)因素Yamawaki等人發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平與WML嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[12]。但高膽固醇血癥顯著增加WML患者的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)[13]。

2.4吸煙因素與對(duì)照組相比，吸煙組白質(zhì)病變彌散張量成像(DTI)的平均擴(kuò)散率顯著增高。戒煙時(shí)間越長(zhǎng)，平均擴(kuò)散率和各向異性分?jǐn)?shù)值越低。吸煙可能影響腦白質(zhì)完整的顯微結(jié)構(gòu)，戒煙可以恢復(fù)受損白質(zhì)[14]。

3 WML病理機(jī)制

3.1低灌注損傷WML是小血管疾病(SVD)的一種表達(dá)[9]。由小穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈硬化引起，腦白質(zhì)是動(dòng)脈邊界區(qū)，因動(dòng)脈吻合不充分，易出現(xiàn)低灌注損傷[1]。特別是腦室周圍白質(zhì)，供血?jiǎng)用}為射孔動(dòng)脈,易出現(xiàn)低灌注，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂,血管壁增厚,血管狹窄，重復(fù)的缺血缺氧引起炎癥反應(yīng)，生成蛋白酶和自由基，順向分解髓磷脂，產(chǎn)生WML并不斷擴(kuò)散[15]。對(duì)此，有學(xué)者做了更深入的分子學(xué)研究，郎飛氏結(jié)是一個(gè)精密的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖組合，神經(jīng)束蛋白- 186聚合在節(jié)點(diǎn),然后在節(jié)側(cè)區(qū)、軸突連接處發(fā)展,即軸突細(xì)胞骨架支架定向?qū)Ш缴窠?jīng)束蛋白-155、接觸蛋白、接觸素相關(guān)蛋白(現(xiàn)在被稱為CNTNAP1)在節(jié)側(cè)區(qū)形成復(fù)雜的三維分子結(jié)構(gòu)，保持軸突離子通道的正常分布和跳躍式傳導(dǎo)功能[16]。腦缺血損傷時(shí)，通過旁分泌途徑分泌的炎癥分子或其他信號(hào)分子，借助離子梯度的改變到達(dá)受損白質(zhì)區(qū)，打亂軸突分子微疇順序,破壞軸向粘連和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，損傷軸突及節(jié)側(cè)區(qū)的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致軸突喪失傳導(dǎo)功能[17]。

3.2炎癥反應(yīng)腦白質(zhì)缺血缺氧性炎癥反應(yīng)是引起WML發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，炎癥反應(yīng)特點(diǎn)是白質(zhì)內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，通過促炎NF-kB通路促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，星形膠質(zhì)細(xì)胞較小膠質(zhì)細(xì)胞在缺氧環(huán)境中更容易釋放炎癥因子，導(dǎo)致相關(guān)軸突退化、脫髓鞘，破壞白質(zhì)完整性[18]。Nagai等人研究表明血清白介素-6、腫瘤壞死因子- alpha與缺血后病理學(xué)有關(guān)，白介素-6水平與腦室周圍和深部白質(zhì)病變有顯著相關(guān)性[19]。

3.3血腦屏障破壞關(guān)于腦皮質(zhì)缺血性白質(zhì)損害的研究表明，大量的WML與血腦屏障的破壞有關(guān)，蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子等大分子通過破壞的血腦屏障滲透到血管、血管周圍的空間和神經(jīng)組織中，造成白質(zhì)損害[5]。

3.4維生素D缺乏最近研究表明，維生素D缺乏可導(dǎo)致白質(zhì)脫髓鞘[20]。血清中25-OHD水平下降時(shí)會(huì)中斷前額皮質(zhì)神經(jīng)回路[21]。

4 WML影像學(xué)檢查及量表信度評(píng)估

4.1彌散張量成像(DTI) DTI可以測(cè)量組織中水分子的擴(kuò)散率，在沒有物理邊界約束的區(qū)域內(nèi)，如腦脊液，水分子在各方向運(yùn)動(dòng)是隨機(jī)、均勻的，所以擴(kuò)散是各向同性的，與腦脊液相反，病變白質(zhì)中水分子運(yùn)動(dòng)受平行方向纖維的限制，擴(kuò)散是各向異性的，因此DTI測(cè)量參數(shù)隨白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的降解而變化，在評(píng)估WML和認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系時(shí)DTI比常規(guī)MRI更敏感[22]。

4.2磁共振波譜(MRS) 一種非侵入性技術(shù)，通過檢測(cè)代謝物濃度觀察體內(nèi)的代謝和生化變化，評(píng)估WML患者的病理變化，研究發(fā)現(xiàn)，MRS可以預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的下降和輕度認(rèn)知障礙的進(jìn)展，是研究WML發(fā)病機(jī)制和病理變化的有力工具[23]。

4.3葡萄糖代謝率(CMRglu) 一種生物標(biāo)記技術(shù)，使用動(dòng)態(tài)18-氟代脫葡萄糖作為示蹤劑，利用PET,探測(cè)腦內(nèi)干擾葡萄糖消耗的影響區(qū)域和功能活動(dòng)變化，進(jìn)行三維定量，使用合適的重建算法,得到18-氟代脫葡萄糖代謝率與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性，研究證實(shí)額葉執(zhí)行功能和CMRglu呈負(fù)相關(guān)，這表明CMRglu可預(yù)測(cè)WML的嚴(yán)重程度，提示W(wǎng)ML病理機(jī)制[24]。

4.4WML量表信度評(píng)估王擁軍等人對(duì)臨床常用的ARWMC、Fazekas、改良Scheltens、Ylikoski 4個(gè)量表分別進(jìn)行信度評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ARWMC量表重測(cè)信度好，但項(xiàng)目定義復(fù)雜、模糊，評(píng)定費(fèi)時(shí)；Fazekas量表省時(shí)，簡(jiǎn)單，用于多中心、大樣本的研究，對(duì)WML進(jìn)展的縱向觀察意義不大；改良Schelten同時(shí)評(píng)價(jià)WML的大小、部位、及數(shù)目，用來觀察WML的進(jìn)展及與臨床表現(xiàn)的關(guān)系；Ylikoskili量表項(xiàng)目明確、清晰，適用多中心研究，評(píng)估費(fèi)時(shí)[25]。

5 WML與認(rèn)知障礙

我國(guó)是世界上老齡人口最多的國(guó)家，達(dá)1.2億以上，認(rèn)知障礙在我國(guó)發(fā)病率高，大于65歲老年人癡呆的患病率為5%-10%，而且還在快速增長(zhǎng)[26]。

WML引起認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)為記憶力和執(zhí)行能力受損。白質(zhì)束決定信號(hào)的傳導(dǎo)速度，負(fù)責(zé)傳輸和控制信號(hào)，認(rèn)知功能的實(shí)現(xiàn)依賴白質(zhì)束對(duì)神經(jīng)信號(hào)的有效傳導(dǎo)能力[27]。現(xiàn)關(guān)于WML與認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制是WML直接干擾神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)速度和保真度，中斷信號(hào)形成的網(wǎng)狀傳遞連接，破壞信號(hào)網(wǎng)的完整性，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙[28]。有研究認(rèn)為WML對(duì)認(rèn)知的影響是間接的，WML導(dǎo)致額葉皮質(zhì)萎縮繼發(fā)引起認(rèn)知功能損害[29]。

WML與認(rèn)知障礙關(guān)系與WML的體積、患者的年齡、教育程度具有相關(guān)性。對(duì)WML體積和認(rèn)知功能之間關(guān)系進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)WML體積與認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)[30]。小白質(zhì)病變不會(huì)影響認(rèn)知功能，WML需要超過閾值體積才可以引起認(rèn)知障礙[31]。隨年齡增加，WML與認(rèn)知障礙相關(guān)性增加，但年齡不是決定性致病因素，因?yàn)檎J(rèn)知障礙有病因異質(zhì)性，WML有遺傳性[5]。在較低的教育群體中，重度WML與MCI(輕度認(rèn)知障礙)、癡呆風(fēng)險(xiǎn)的增加有顯著的相關(guān)性，但在高等教育組中沒有[32]。

臨床上一旦出現(xiàn)認(rèn)知障礙，膽堿酯酶抑制劑及美金剛等藥物的治療僅延緩其發(fā)展，不能逆轉(zhuǎn)該病程。WML作為引起認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，預(yù)防是關(guān)鍵。有研究強(qiáng)調(diào)ASK1(凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1)會(huì)干預(yù)和阻止WML進(jìn)展，延緩認(rèn)知障礙的臨床惡化，是治療認(rèn)知障礙的潛在靶點(diǎn)[33]。Sufcient omega-3 PUFA(多不飽和脂肪酸)通過環(huán)氧酶和脂氧合酶催化生成前列腺素、血栓素,白細(xì)胞三烯起到抗炎,抑制血小板聚集,改善內(nèi)皮功能,穩(wěn)定斑塊等作用，通過控制炎癥反應(yīng)，阻止WML發(fā)生，干預(yù)認(rèn)知障礙發(fā)展[34]。

現(xiàn)臨床對(duì)認(rèn)知障礙無明確治療方案，積極控制WML危險(xiǎn)因素，篩查早期認(rèn)知障礙，延緩臨床癥狀惡化，提高患者生存質(zhì)量，具有重要意義。