沈江華，于雅卉，褚燕琦，胡海量，孔 超2,（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 10005；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 10005；.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院骨科，北京 10005）

萬古霉素是治療耐甲氧西林葡萄球菌感染的首選藥物，常見不良反應(yīng)包括靜脈炎、發(fā)熱、腎毒性、類過敏反應(yīng)等[1-6]，說明書規(guī)定萬古霉素0.5 g（濃度≤5 mg·mL-1）不少于60 min給藥，但在臨床仍有將萬古霉素以過高的濃度更快地輸注，我們觀察到，在手術(shù)室為了加速患者周轉(zhuǎn)和更快將抗菌藥物濃度達(dá)峰，使用萬古霉素時(shí)會(huì)加速輸注。2018 年10 月至11 月，收集到本院3例骨科患者在麻醉狀態(tài)下快速輸注萬古霉素引起嚴(yán)重低血壓，引起我們的關(guān)注。筆者檢索CNKI、萬方和PubMed數(shù)據(jù)庫，從1980 - 2018年共查閱到2 例國內(nèi)報(bào)道和9 例國外報(bào)道，大部分案例報(bào)道年份較早。為全面了解快速靜脈輸注萬古霉素致嚴(yán)重低血壓的臨床特點(diǎn)及防治，引起廣大臨床醫(yī)護(hù)人員的重視，對(duì)文獻(xiàn)及我院案例進(jìn)行了分析。

1 資料與方法

檢索PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫及我院ADR數(shù)據(jù)庫中1980 - 2018年期間有關(guān)術(shù)中使用萬古霉素引起低血壓的案例報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）低血壓發(fā)生在萬古霉素輸注結(jié)束＞ 1 h；（2）低血壓癥狀發(fā)生在麻醉誘導(dǎo)時(shí)，容易與麻醉相關(guān)藥物混淆的；（3）資料不完善，無法計(jì)算萬古霉素輸注速度，或?qū)ρ獕合陆登闆r描述不清楚的。由兩位作者對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的案例進(jìn)行篩選，最終確定納入的文獻(xiàn)。

共檢索到14例（8篇文獻(xiàn)報(bào)告11例，我院ADR 3例）。用自行設(shè)計(jì)的表格記錄患者的基本信息（性別、年齡、原發(fā)疾病、基礎(chǔ)血壓、過敏史）、萬古霉素配制濃度、輸注速度、低血壓發(fā)生時(shí)間、血壓最低值、藥物治療及結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 患者性別、年齡及手術(shù)類型分布

14例患者中男性8例（57.1%），女性6例（42.9%），年齡最小10歲，最大89歲，中位年齡60（51，65）歲，其中1例為小于18歲的兒童。

全部病例均為手術(shù)的預(yù)防用藥，其中腰椎融合術(shù)2 例，心臟手術(shù)3 例，頸椎融合術(shù)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、牙科治療、聽神經(jīng)瘤切除術(shù)、包皮環(huán)切、局麻膀胱鏡檢、左上肺葉切除術(shù)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除手術(shù)各1例。

2.2 萬古霉素劑量、滴速及濃度

用藥劑量最小50 mg，最大1000 mg，中位劑量300（73，513） mg；14 例均有輸注速度的描述，最快500.0 mg·min-1，最慢16.7 mg·min-1，中位值52.5（44.5，81.25）mg·min-1；10 例有萬古霉素配置濃度的描述，最高10 mg·mL-1，最低2 mg·mL-1，中位值5（4，5） mg·mL-1。

2.3 低血壓發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

14 例患者應(yīng)用萬古霉素發(fā)生低血壓最短1 min內(nèi)（靜脈快速推注），最長(zhǎng)30 min，中位時(shí)間5（1，10） min；所有患者均有低血壓的收縮壓描述，最低0 mm Hg，最高70 mm Hg，中位值50（38，69） mm Hg；其中9例有舒張壓描述，最低0 mm Hg，最高50 mm Hg，中位值22（15，34） mm Hg。14例中5例合并皮膚潮紅或紅疹的特征，5例有心率加快的描述。14例患者經(jīng)臨床搶救后血壓均恢復(fù)至正常，未留后遺癥。見表1。

3 討論

本文引用文獻(xiàn)及本院報(bào)道案例中使用萬古霉素均為手術(shù)預(yù)防用藥的合理選擇，但是輸注速度未按說明書規(guī)定給藥從而引起血壓下降。分析原因可能是我院手術(shù)室醫(yī)護(hù)人員對(duì)萬古霉素（穩(wěn)可信）用藥經(jīng)驗(yàn)不足，給藥速度過快，從而引起低血壓的不良反應(yīng)。

3.1 萬古霉素導(dǎo)致低血壓的發(fā)生率

Newfield 等[14]關(guān)于成年人研究結(jié)果表明，14%患者在10 min內(nèi)注射1 g萬古霉素可導(dǎo)致收縮壓下降25% ～ 50%，并能持續(xù)2 ～ 3 min，而將輸注時(shí)間增加至30 min則能消除這種反應(yīng)。還有研究表明，7%的心臟手術(shù)患者中會(huì)在接受1 h輸注后發(fā)生低血壓[15]。

3.2 萬古霉素致嚴(yán)重低血壓的發(fā)生機(jī)制

萬古霉素引起兩大重要的高敏性反應(yīng)包括類過敏反應(yīng)和過敏反應(yīng)。萬古霉素可引起IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，低血壓是重要表現(xiàn)，通常與輸注速度無關(guān)，而與暴露后的重復(fù)使用相關(guān)，且抗組胺藥物治療無效[16-17]。低血壓是萬古霉素可引起的嚴(yán)重、即時(shí)的不良反應(yīng)，屬于非免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的反應(yīng)，是一種類過敏反應(yīng)[18]，通常與高血藥濃度和快速輸注相關(guān)[2,9-10,14]，停藥后10 ～ 20 min內(nèi)可恢復(fù)，可伴隨軀干的急性蕁麻疹（“紅頸綜合征”）和肌肉痙攣的癥狀，其發(fā)生機(jī)制可能是：（1）肥大細(xì)胞脫顆粒通過非免疫機(jī)制引起組胺釋放[12]，引起負(fù)性肌力作用和外周血管舒張效應(yīng)[19]，通常由快速靜注或血藥濃度短時(shí)間內(nèi)升高時(shí)發(fā)生，不需要既往暴露即會(huì)發(fā)生，且不會(huì)因再次暴露而重現(xiàn)。有研究表明，萬古霉素的血藥濃度與血液中組胺濃度有一定的關(guān)系[18]，且組胺濃度越高，反應(yīng)越嚴(yán)重[20]。（2）動(dòng)物研究表明，萬古霉素可發(fā)生與劑量相關(guān)的心臟功能減退（左心室和右心室的收縮力、平均動(dòng)脈壓），可能通過影響了離子轉(zhuǎn)運(yùn)，或加強(qiáng)麻醉誘導(dǎo)引起的心肌功能減退，而導(dǎo)致心輸出量和平均動(dòng)脈壓降低[14]。（3）心臟功能減退可通過降低腎小球?yàn)V過率而導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步紊亂，導(dǎo)致血清萬古霉素水平進(jìn)一步升高[2]。在麻醉狀態(tài)下，萬古霉素導(dǎo)致低血壓反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度會(huì)增加，手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)引起患者自身壓力導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能變化，而術(shù)中使用的麻醉藥、麻醉輔助藥物可以直接引起血管舒張，尤其是肌松藥（如阿曲庫銨）會(huì)引起大量組胺釋放，導(dǎo)致皮膚潮紅、動(dòng)脈血壓下降和心率加快[11,21]。

3.3 萬古霉素致嚴(yán)重低血壓的鑒別與治療

萬古霉素引起的低血壓具有短暫性和自限性[2]，一旦發(fā)生，首先判斷引起低血壓的原因，排除圍手術(shù)期心血管病理改變、其他藥物引起心肌收縮無力和血管擴(kuò)張、術(shù)中事件包括失血和體位變化等[11]。最重要且最難的是區(qū)別這種低血壓是過敏反應(yīng)還是類過敏反應(yīng)，有萬古霉素暴露史和皮膚測(cè)試陽性是判斷過敏反應(yīng)的重要因素[16]。排除以上因素后，才可以進(jìn)行類過敏反應(yīng)的治療：（1）立即停止萬古霉素輸注，采取頭低腳高位以增加靜脈回流，加快靜脈補(bǔ)液的速度[2]；（2）給予抗組胺藥物（如苯海拉明、西咪替丁）[11,22]；（3）應(yīng)用正性肌力藥物（氯化鈣）和外周血管收縮藥物（甲氧胺、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素等）[11,23]；（4）利奈唑胺和替考拉寧是在萬古霉素引起嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)的替代藥物[17]。

3.4 萬古霉素引起低血壓的預(yù)防

為了預(yù)防萬古霉素引起的低血壓，該藥說明書中明確了藥品的配置濃度和輸注速度：每0.5 g萬古霉素用100 mL的等張鹽溶液或5%葡萄糖溶液稀釋，有研究證實(shí)，麻醉狀態(tài)下，將1 g萬古霉素稀釋于250 mL生理鹽水中，滴注時(shí)間30 ～ 60 min，沒有明顯的不良血液動(dòng)力學(xué)后果[4]。在使用前要詳細(xì)了解患者的藥物過敏史，對(duì)于有明確過敏史或者必須快速輸注萬古霉素的患者，也可預(yù)防性使用抗組胺藥物[19,24]，理論上包括H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑[25]，最好在麻醉前1 h結(jié)束輸注且時(shí)間至少60 min[13]，輸注速度不能超過10 mg·min-1，尤其是兒童，緩慢輸注仍會(huì)發(fā)生低血壓，多數(shù)兒童敏感性較高，長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)如果需重復(fù)給予萬古霉素至少要間隔6 h[11]。如果在手術(shù)室使用萬古霉素需要快速滴注以保證切皮前滴完，則可以預(yù)防給予抗組胺藥物[24]。一般低血壓發(fā)生在萬古霉素開始輸注后的10 ～ 20 min內(nèi)，術(shù)前首次輸注萬古霉素時(shí)應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控患者的血壓和心率，并且在麻醉前仔細(xì)觀察有無不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。

綜上，萬古霉素在使用過程中應(yīng)嚴(yán)格控制配置濃度和輸液速度，并密切觀察患者的血壓和心率。低血壓發(fā)生后，要做正確的區(qū)分和診斷，并及時(shí)停藥，擴(kuò)容，反復(fù)應(yīng)用血管活性藥物至血壓恢復(fù)正常，若為類過敏反應(yīng)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗組胺治療，若為過敏性反應(yīng)（皮疹、紅腫）要及時(shí)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素抗變態(tài)反應(yīng)治療。