智曉玉，王少偉，宋 琪，汪進(jìn)良

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 100853;2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科實驗室，北京 100853）

肺癌的發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤第一位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%[1]。腫瘤驅(qū)動基因突變對于NSCLC的發(fā)生、發(fā)展有著重要作用，而針對腫瘤驅(qū)動基因突變的分子靶向藥物則顯著改善了突變患者的生存。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是非小細(xì)胞肺癌目前最常見的驅(qū)動基因突變[2]，針對該突變的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）因其顯著的治療效果，已被推薦為EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療藥物，但通常一年左右就會發(fā)生耐藥[3]。因此，亟待尋求新的治療方法以應(yīng)對EGFR突變的NSCLC患者耐藥后的治療。

近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑 （immune checkpoint inhibitors，ICIs）在肺癌治療過程中取得突破性進(jìn)展，顯著延長了部分肺癌患者的生存時間。但相關(guān)研究證實PD-1/PD-L1抑制劑對于未經(jīng)選擇的患者僅有20%的反應(yīng)率[4]。本文將對EGFR突變的NSCLC患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)并對其機制進(jìn)行簡要探討，旨為該類患者在PD-1/PD-L1抑制劑方案的選擇上提供有效建議。

1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥用于EGFR突變NSCLC的相關(guān)研究

KEYNOTE-001是一項評估Pembrolizumab治療非小細(xì)胞肺癌療效的Ⅰ期臨床研究。該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PD-1抑制劑Pembrolizumab治療的EGFR突變患者，既往未行EGFR-TKI治療患者的療效優(yōu)于曾用TKI治療的患者。因此，Lisberg等[5]研究者開展了Pembrolizumab用于存在EGFR突變、PD-L1表達(dá)陽性（≥1%，22C3抗體）且既往未行TKI治療的晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究。該研究原計劃納入25例患者，但在僅納入了11例患者后研究停止。這11例患者中，9例既往未接受過任何治療，7例存在EGFR敏感突變，8例PD-L1表達(dá)≥50%。研究結(jié)果顯示，僅有1例患者存在客觀反應(yīng)，但在對該患者腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基因檢測分析時不慎將該標(biāo)本與另一標(biāo)本交換，經(jīng)重復(fù)分析后發(fā)現(xiàn)其EGFR突變的原始報告是錯誤的，并無EGFR19外顯子缺失突變。該研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab針對EGFR突變，PD-L1表達(dá)陽性，并且既往未行TKI治療的晚期NSCLC患者的一線治療缺乏療效。由于該研究樣本量較小，其研究結(jié)果仍需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)行驗證。

CheckMate057研究[6]和KEYNOTE010研究[7]分別是二線Nivolumab和Pembrolizumab與多西他賽對照治療NSCLC的隨機研究。其研究結(jié)果顯示，具有EGFR突變患者在總生存期（overall survival，OS）上并不能從PD-1/PD-L1抑制劑中獲益，在無疾病進(jìn)展時間（progression free survival，PFS）上甚至劣于多西他賽，而EGFR野生型患者在OS和PFS上均顯示明顯受益。2018年JAMA Oncology發(fā)表了關(guān)于CheckMate057、KEYNOTE010、OAK和Poplar四項隨機研究中EGFR突變狀態(tài)與PD-1/PD-L1抑制劑療效關(guān)系的薈萃分析[8]，結(jié)果表明，在1990例（88.0%）EGFR野生型亞組中，合并的HR為0.67（95%CI：0.60- 0.75，P ＜ 0.001），在271例（12.0%）EGFR突變亞組中，合并的HR為1.11（95%CI：0.80 - 1.53，P = 0.54）。說明了EGFR突變狀態(tài)會影響PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果，EGFR突變患者二線使用PD-1/PD-L1抑制劑治療與化療相比，不能給患者帶來顯著獲益。

意大利學(xué)者Garassino等開展的ATLANTIC研究[9]是針對至少二線治療后的NSCLC患者的開放、單臂、Ⅱ期臨床研究，包含亞洲、歐洲、北美139個中心的444例患者。將這些患者分為三個隊列，隊列1（111例）EGFR+/ALK+，腫瘤PD-L1表達(dá)≥25%或＜ 25%；隊列2（265例）EGFR-/ALK-，腫瘤PD-L1表達(dá)≥25%或＜ 25%；隊列3（68例）腫瘤EGFR-/ALK-，PD-L1表達(dá)≥90%?；颊呓邮躊D-L1抑制劑Durvalumab治療。該研究旨在探討PD-L1抑制劑Durvalumab在不同EGFR/ALK狀態(tài)和腫瘤PD-L1表達(dá)狀態(tài)患者中的療效。結(jié)果顯示，隊列1中PD-L1低表達(dá)患者中應(yīng)用Durvalumab治療的客觀緩解率僅為4%。在PD-L1表達(dá)≥25%的患者中，隊列1客觀緩解率為12.2%，隊列2為16.4%，隊列3為30.9%。即便PD-L1表達(dá)較高，EGFR陽性突變患者仍較EGFR野生型患者獲益少，療效差強人意。但研究結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)可能是Durvalumab療效的潛在預(yù)測標(biāo)志物。

在2018年的美國臨床腫瘤學(xué)會年會（American society of clinical oncology，ASCO）和世界肺癌大會（world conference on lung cancer，WCLC）會議上，均報告了IMMUNOTARGET研究[10]的相關(guān)結(jié)果。這是一項多中心、回顧性隊列研究，旨在評估存在驅(qū)動基因陽性的患者接受任意線ICIs治療的有效性。研究共從25個研究中心納入患者551例，大多數(shù)患者為腺癌。ICIs主要為PD-1抑制劑（92%）。該研究中，一線、二線、三線和三線以上治療的患者比例分別為5%、42%、26%、27%，總體ORR為19%[15% - 22%]，中位PFS為2.8個月[2.5 - 3.1]，中位OS為13.3個月[9.8 - 14.8]；其中包括125例EGFR突變患者，ORR為11.3%，中位PFS為2.1個月，中位OS為 10個月，均低于平均水平及存在K-RAS突變或B-RAF、Her-2、MET exon14突變的患者。亞組分析結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)＞ 1%的患者PFS顯著優(yōu)于PD-L1陰性患者，具有顯著性差異；而免疫治療療效與EGFR的突變亞型或治療線數(shù)無關(guān)。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他藥物用于EGFR突變NSCLC的研究

TATTON[11]是一項評估三代EGFR-TKI奧希替尼聯(lián)合PD-L1抑制劑Durvalumab治療EGFR突變NSCLC的Ⅰb期臨床研究。該研究將患者分為TKI初治組（劑量擴增療法）和耐藥組（劑量爬坡療法）。結(jié)果顯示，11例TKI初治患者ORR為70%；23例TKI經(jīng)治患者中，T790M陽性突變患者ORR為67%，T790M陰性突變患者ORR為21%。在治療的過程中，59%的患者由于不良反應(yīng)而被迫終止治療，尤其是間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率高達(dá)38%，且15%是3 - 4級，遠(yuǎn)高于奧希替尼（2.9%）或Durvalumab（2%）單藥。

IMpower150[12]是一項多中心、開放標(biāo)簽的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，用以評估PD-L1抑制劑Atezolizumab聯(lián)合化療同時聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在未接受過化療的Ⅳ期非鱗NSCLC中的療效及安全性?；颊弑话?︰1︰1的比例隨機分為Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇組（A組）、Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇組（B組）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（C組，對照組）。2018年ESMO ASIA上報告了該研究納入的124例存在EGFR突變患者的治療結(jié)果：A組ORR為33.6%，緩解持續(xù)時間（DOR）為5.6個月，B組ORR為70.6%，DOR為11.1個月，C組ORR為41.9%， DOR為4.7個月；A組PFS 6.9個月，B組10.2個月，C組6.9個月，將B組與C組比較HR = 0.61（95%CI： 0.36 - 1.03）；A組OS為21.4個月，B組未達(dá)到，C組為18.7個月，將B組與C組比較HR= 0.61（95%CI： 0.29 - 1.28）。此外，既往已行EGFRTKI治療的患者，A組PFS 5.7個月，B組9.7個月，C組6.1個月，將B組與C組比較HR = 0.42（95%CI：0.22 - 0.80）；A組OS為14.0個月，B組未達(dá)到，C組17.5個月，將B組與C組比較HR = 0.39（95%CI：0.14- 1.07）。該研究結(jié)果表明，對于EGFR突變Ⅳ期非鱗NSCLC患者，無論有無TKI治療史，Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的聯(lián)合方案都能給患者帶來顯著的ORR和OS獲益。但我們應(yīng)該注意到，該研究只是回顧性的亞組分析，因此，需要進(jìn)一步的大樣本量的前瞻性隨機對照試驗進(jìn)行驗證。

KEYNOTE-789是評估PD-1抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療用于存在EGFR突變且TKI耐藥的晚期NSCLC治療療效的一項前瞻性、隨機、Ⅲ期臨床研究。目前該研究正在進(jìn)行入組，主要研究終點包括OS和PFS。我們期待該研究能夠揭示PD-1抑制劑聯(lián)合化療對EGFR突變肺癌患者的療效。

基于以上研究，得出結(jié)論如下：1）PD-1/PD-L1抑制劑單藥并不能讓EGFR突變患者（無論有無TKI治療史）有更多的獲益；2）PD-L1抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI不僅不能改善該類患者的治療效果，反而顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生；3）PD-L1抑制劑聯(lián)合化療及抗血管生成治療，為該類患者帶來了新的曙光。

3 EGFR突變對NSCLC患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療療效影響機制探討

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌治療中取得了巨大進(jìn)展，但其單藥在EGFR突變NSCLC患者的應(yīng)答率較低。依據(jù)目前相關(guān)研究結(jié)果，PD-L1表達(dá)情況、腫瘤微環(huán)境中免疫狀態(tài)及腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）是EGFR突變影響NSCLC患者免疫治療療效的主要因素，我們也將從這三方面闡述相關(guān)機制。

依據(jù)既往研究，PD-L1高表達(dá)的患者更能從PD-1/PD-L1抑制劑獲益。一些基礎(chǔ)研究顯示EGFR突變可以上調(diào)PD-L1表達(dá)[13-16]，但多項臨床研究結(jié)果卻顯示EGFR突變對PD-1/PD-L1的表達(dá)存在負(fù)向調(diào)控作用[17-19]。由于相關(guān)研究結(jié)果存在沖突，所以目前仍不能通過PD-L1的表達(dá)率來很好的解釋EGFR突變NSCLC患者對PD-1/PD-L1抑制劑單藥應(yīng)答率較低的原因。腫瘤微環(huán)境中浸潤的淋巴細(xì)胞和炎性細(xì)胞與NSCLC患者的生存率相關(guān)[20-21]。EGFR突變可以通過下調(diào)CD8+T細(xì)胞[17,18,22]，上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）[23-26]以及由腫瘤特異性T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）[27]來進(jìn)一步影響腫瘤微環(huán)境，最終使其達(dá)到免疫抑制狀態(tài)。TMB越高即腫瘤基因組編碼區(qū)的突變總數(shù)越高，腫瘤產(chǎn)生的新抗原越多就越容易被免疫細(xì)胞識別，有利于免疫應(yīng)答的發(fā)生。但相關(guān)研究表明，EGFR突變患者卻具有低TMB，且EGFR敏感型突變較野生型或其他突變類型的TMB更低[17]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑單藥針對EGFR突變晚期NSCLC在EGFR-TKI耐藥前后患者的臨床獲益均較低，所以PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療需謹(jǐn)慎選擇。PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)合治療，不僅不能改善突變患者的治療效果，反而顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生。既往回顧性研究顯示，Atezolizumab聯(lián)合化療及貝伐珠單抗可顯著改善EGFR突變患者TKI耐藥后的PFS和OS，因此是值得嘗試的臨床方案。同時，EGFR突變可能是通過影響PD-L1表達(dá)、腫瘤微環(huán)境以及TMB來影響PD-1/PD-L1抗腫瘤效應(yīng)，可以在以后的研究中進(jìn)一步探索，以期為EGFR突變晚期NSCLC患者帶來新的希望。