周洪莉 張 祚 周吉銀

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037

隨著社會老齡化日益加劇，患有神經(jīng)退行性疾病的患者越來越多。這些疾病不僅使患者身體機(jī)能發(fā)生改變，還會引發(fā)認(rèn)知障礙，給社會及家庭帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。目前，神經(jīng)退行性疾病發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)制不明，也無有效的治療措施，而研究發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)受損是神經(jīng)退行性疾病記憶障礙的一個重要因素，GABA在預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。

γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)調(diào)控不同腦區(qū)興奮性神經(jīng)元的活性，神經(jīng)遞質(zhì)GABA的釋放是由抑制性神經(jīng)元的激活引起的，通過超極化細(xì)胞膜，從而抑制突觸后興奮性神經(jīng)元。因此，在腦的正常活動過程中，存在興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元共同激活的現(xiàn)象[1]。當(dāng)神經(jīng)元興奮性和抑制性之間的平衡遭到破壞就會引發(fā)神經(jīng)退行性疾病或精神疾病，主要包括精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥和癲癇等[2-4]。本文總結(jié)精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥和癲癇疾病發(fā)病中GABA與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系的研究進(jìn)展，為神經(jīng)退行性疾病發(fā)病相關(guān)的認(rèn)知、記憶改善及其病理機(jī)制研究提供新思路。

1 精神分裂癥

目前，認(rèn)為精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙至少部分與GABA信號傳導(dǎo)中的生物分子改變有關(guān)[5-6]。AKBARIAN[7]研究發(fā)現(xiàn)，在精神分裂癥患者腦組織的前額皮質(zhì)中，編碼GAD的67-kDa同種型(GAD67，負(fù)責(zé)合成GABA)mRNA的表達(dá)總體降低，而這一發(fā)現(xiàn)在許多研究也得到驗(yàn)證[8-10]，表明GABA合成的改變可能是疾病發(fā)展過程的重要機(jī)制。最近，ORHAN通過高效液相色譜法分析41例首發(fā)精神病患者和21例健康志愿者的腦脊液濃度的GABA，發(fā)現(xiàn)精神病患者的腦脊液GABA濃度低于健康志愿者，且腦脊液的GABA水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，該研究為GABA在早期精神分裂癥中的潛在作用提供臨床體內(nèi)證據(jù)[11]。

精神分裂癥治療研究中采用GABA能藥物單藥治療，GABA能藥物與非典型、典型抗精神病藥物聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)GABA能單藥療法不如多療法，通常需要更高劑量的GABA能化合物才能達(dá)到理想效果，其結(jié)果差異與多巴胺有著復(fù)雜的關(guān)系。但該研究還提示，GABA能藥物可以增強(qiáng)抗精神病藥物的功效，或GABA能化合物在抗精神病藥物對于有效控制精神分裂癥的癥狀中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[12]。

另大量科學(xué)研究證據(jù)表明，典型(氯丙嗪、氟哌啶醇等)和非典型(氯氮平、奧氮平等)抗精神病藥對GABA系統(tǒng)具有部分藥理作用，主要表現(xiàn)為影響GABA受體敏感性或者直接影響GABA的水平，其作用機(jī)制主要是通過減少前額皮質(zhì)中的GABA和增加蒼白球中的GABA水平來影響細(xì)胞外GABA水平。FARNBACH等[13]用氟哌啶醇、氯丙嗪、氯氮平及奧氮平處理大鼠，測量海馬和顳葉皮質(zhì)中GABAA受體的密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與氟哌啶醇、氯丙嗪相比，氯氮平和奧氮平顯著降低這兩個腦區(qū)GABAA受體的密度，表明GABA能傳遞的調(diào)節(jié)可能是一些抗精神病藥物的重要作用機(jī)制。LIEBERMAN等[14]發(fā)現(xiàn)，氯氮平、奧氮平可升高大鼠腦內(nèi)一種有效的γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體調(diào)節(jié)劑四氫孕酮的含量，表明這種神經(jīng)活性類固醇的改變可能導(dǎo)致GABA能和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，且有助于抗精神病藥物藥效的發(fā)揮。此外，體內(nèi)微透析發(fā)現(xiàn)，與氟哌啶醇相比，氯氮平的急性給藥增加了在腹側(cè)蒼白球內(nèi)的GABA釋放，慢性氟哌啶醇給藥使紋狀體中的谷氨酸增加5倍，而慢性氯氮平治療對紋狀體谷氨酸卻沒有影響，此外，慢性氟哌啶醇也會短暫地增加，然后減少，導(dǎo)致黑質(zhì)中的GABA流出，總體而言，氯氮平對中腦皮質(zhì)神經(jīng)傳遞具有調(diào)控作用，而氟哌啶醇能改變錐體束外運(yùn)動系統(tǒng)內(nèi)的GABA外流[15]。表明典型和非典型抗精神病藥可通過改變GABA水平而發(fā)揮其抗精神病的作用，且GABA能化合物可以改善抗精神病藥物治療精神分裂癥癥狀引發(fā)的不良反應(yīng)，如典型抗精神病藥物治療時引起患者認(rèn)知缺陷惡化的癥狀。此外，典型和非典型抗精神病藥物對GABA和GABA受體的影響存在差異，且因使用的藥物類型、劑量及所研究的大腦區(qū)域和給藥時間而異。雖然典型和非典型抗精神病藥的作用存在差異，但這些差異對于臨床抗精神病研究仍具有重要意義。

2 抑郁癥

長期以來，抑郁癥與GABA功能降低有關(guān)。動物模型的臨床前研究突出了慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的GABA能系統(tǒng)的代償性變化[16-17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿GABA水平顯著低于健康人，且血漿GABA水平與疾病持續(xù)時間呈正相關(guān)，而與疾病發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，表明血漿GABA水平可能是易患抑郁癥的生化標(biāo)志物[18]。對抑郁癥患者腦脊液中GABA水平分析結(jié)果顯示，抑郁患者尤其40歲以上患者，GABA水平顯著降低，且這種降低與年齡相關(guān)[19]。另有研究表明，抑郁癥患者GABA釋放的水平隨著年齡的增長而降低，特別是女性精神焦慮患者中表現(xiàn)更加嚴(yán)重[20-22]。同時研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在枕葉皮質(zhì)(OCC)常出現(xiàn)GABA釋放濃度降低[23]，而在前扣帶皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)區(qū)域的GABA濃度也有降低的現(xiàn)象[24-25]。

傳統(tǒng)認(rèn)為抗抑郁藥物的開發(fā)基于藥物對中樞單胺能突觸活性的增強(qiáng)。為了解除傳統(tǒng)抗抑郁要作用中與單胺神經(jīng)遞質(zhì)增強(qiáng)相關(guān)的不良作用，已經(jīng)嘗試開發(fā)具有其他作用機(jī)制的新抗抑郁藥變的尤為重要。研究顯示，GABA參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，如新的GABA模擬藥物酚加賓(fengabine)具有潛在抗抑郁功效，表明GABA激動劑在抑郁癥治療中具有較好的潛力[26-27]。有充分證據(jù)表明GABAB受體參與抑郁癥和/或抗抑郁藥的作用[28-30]，且長期使用GABAB受體拮抗劑(CGP36742或SCH50911)后GABAB受體結(jié)合位點(diǎn)上調(diào)至與長期使用的地昔帕明相似的程度，事實(shí)上，GABAB受體拮抗劑已被提出作為新型抗抑郁藥開發(fā)的有吸引力的靶標(biāo)[31]。因此，GABAA受體激動劑四氫孕酮在動物模型中表現(xiàn)出了抗抑郁作用，這也與臨床認(rèn)識相符合[32]。上述研究顯示，治療抑郁癥的新方法之一就是開發(fā)增加GABA功能及作用于GABA受體的抗抑郁癥新藥物。

3 阿爾茨海默癥

癡呆癥的行為和心理癥狀包括妄想、幻覺、攻擊性、異常運(yùn)動行為、睡眠中斷、激動、抑郁和冷漠。而阿爾茨海默癥是最常見的癡呆類型，其特征在于認(rèn)知缺陷以及行為和心理癥狀[33]。對阿爾茨海默癥病理生物學(xué)的研究揭示了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的嚴(yán)重功能障礙，包括大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域的膽堿能、5-羥色胺能及GABA能系統(tǒng)[34]。由于GABA抑制性中間神經(jīng)元功能障礙，會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的過度活躍，進(jìn)而引發(fā)阿爾茨海默癥患者伴隨著與正常年齡衰減所不同的記憶與認(rèn)知的明顯損傷[35-36]。RISSMAN進(jìn)一步采用定量Western印跡分析來檢測阿爾茨海默癥神經(jīng)病理性加重的受試者的海馬中GABAA受體亞單位α1、α5、β1、β2的蛋白質(zhì)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有受試者中亞單位蛋白水平在海馬下托、CA1-3、齒狀回中均有保留，而與輕度病理性改變的受試者相比，嚴(yán)重神經(jīng)病理性改變的受試者α5亞基的蛋白質(zhì)水平顯著降低，但α1、β1和β2在輕度、中度和重度病理性改變的受試者組中的蛋白質(zhì)水平差異很小[37]。采用腦漲落圖儀研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者及輕度認(rèn)知障礙患者GABA、Glu水平明顯降低，說明老年癡呆患者、輕度認(rèn)知障礙老年人有多項(xiàng)神經(jīng)遞質(zhì)功能變化，其中Ach功能降低可能是老年癡呆的主要機(jī)制，可作為老年癡呆診斷的特征指標(biāo)。但測量有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙的阿爾茨海默患者的血漿GABA水平發(fā)現(xiàn)，血漿GABA與抑郁和冷漠評分呈正相關(guān)，與年齡呈負(fù)相關(guān)，說明在阿爾茨海默癥的最后階段表現(xiàn)與GABA能改變有關(guān)，這可能是導(dǎo)致阿爾茨海默癥患者抑郁和冷漠的原因之一[38]。此外，對AD患者進(jìn)行生前研究、死后研究、神經(jīng)影像學(xué)研究和中樞神經(jīng)GABA標(biāo)記研究發(fā)現(xiàn)，GABA變化和程度存在很大差異，死后分析和神經(jīng)影像學(xué)分析顯示患者有顯著的皮質(zhì)受損，說明GABA在早、晚期AD患者中變化均很明顯[33]。

因此，開發(fā)能夠恢復(fù)阿爾茨海默癥患者認(rèn)知和記憶功能的化合物是一項(xiàng)非常重要的研究內(nèi)容，但不幸的是，只是在開發(fā)對癥治療方面取得成功。臨床和臨床前研究認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙是導(dǎo)致該疾病的認(rèn)知和神經(jīng)精神癥狀的主要因素。阿爾茨海默癥中的膽堿能缺乏促使在阿爾茨海默癥中認(rèn)知衰退的對癥治療中使用膽堿酯酶抑制劑，然而這種治療方法在大多數(shù)患者中療效一般，所以現(xiàn)在的研究重點(diǎn)是開發(fā)可以恢復(fù)阿爾茨海默癥患者認(rèn)知和記憶的化合物。而GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA能神經(jīng)元為膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元提供廣泛的神經(jīng)支配，如降低膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元活性，防止神經(jīng)細(xì)胞過度興奮，從而腦平衡穩(wěn)態(tài)。且研究表明，GABA能系統(tǒng)的功能障礙可能導(dǎo)致人類的認(rèn)知障礙，在嚴(yán)重的阿爾茨海默癥病例中已發(fā)現(xiàn)GABA水平的顯著降低，這可能是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的行為和心理癥狀的基礎(chǔ)[39]。采用2-(4-甲基-噻唑-5-基)乙基馬來酸乙酯馬來酸鹽(NMZM)治療阿爾茨海默病記憶缺陷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NMZM可通過減輕東莨菪堿誘導(dǎo)的大鼠齒狀回長時程增強(qiáng)(LTP)抑制來改善學(xué)習(xí)和記憶，其以弱的方式直接激活海馬神經(jīng)元中的GABA受體，增強(qiáng)GABA受體敏感性。此外，NMZM還體現(xiàn)出在使用地西泮和戊巴比妥(GABA受體的激動劑)后增強(qiáng)GABA電流的作用，表明NMZM改善學(xué)習(xí)和記憶的作用部分依賴于對GABA受體的增強(qiáng)作用[40]。對4個月的小鼠進(jìn)行電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在印防己毒素(GABAA受體拮抗劑)作用下，高頻刺激誘發(fā)所有小鼠的長時程增強(qiáng)，但在沒有印防己毒素的情況下，僅在β樣淀粉樣蛋白純合子小鼠中觀察到這種增強(qiáng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，4個月大的純合子小鼠中GABA相關(guān)蛋白的水平和GABA能中間神經(jīng)元的數(shù)量減少，而給予地西泮后對小鼠記憶能力有所改善，表明GABA能缺乏是誘發(fā)記憶障礙的原因，也是β樣淀粉蛋白積累的驅(qū)動力[41]。因此，研究阿爾茨海默癥患者的其他潛在的可能性治療靶點(diǎn)，如GABA能系統(tǒng)，在阿爾茨海默癥患者治療中可能會取得一定的突破。

4 癲癇癥

癲癇患者長期以來被認(rèn)為比一般人群具有更大的認(rèn)知和行為功能障礙，很多患者在癲癇發(fā)作時或發(fā)作間隙出現(xiàn)注意力分散、學(xué)習(xí)記憶力減退等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[42]。癲癇的特征為各種神經(jīng)回路的過度興奮，這是由于Glu介導(dǎo)的電壓門控陽離子通道激發(fā)與GABA介導(dǎo)的陰離子通道抑制之間的不平衡導(dǎo)致偶發(fā)性振蕩或神經(jīng)元電活動的波動，因此GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與Glu興奮性神經(jīng)遞質(zhì)不平衡被認(rèn)為是癲癇發(fā)作的主要機(jī)制之一，GABA能神經(jīng)和Glu能神經(jīng)傳遞已成為控制癲癇的最重要目標(biāo)[43-44]。研究發(fā)現(xiàn)，毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇大鼠GABAARa1減少[45]，而增強(qiáng)GABAARa1表達(dá)可增加癲癇發(fā)作閾值，抑制SE后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性或自發(fā)性癲作，提示GABAARa1功能抑制癲癇發(fā)病中起主要作用[46]。SINGH等[47]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在戊死唑(PTZ)誘導(dǎo)的小鼠癲癇模型中小鼠出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙，而經(jīng)胍丁胺治療后，改善了癲癇動物的癲癇嚴(yán)重程度和認(rèn)知障礙，其機(jī)制可能是通過通過恢復(fù)Glu-GABA神經(jīng)傳遞有關(guān)。以上研究證實(shí)，在癲癇患者、癲癇動物模型中海馬區(qū)GABA及其介導(dǎo)的突觸前/后活性水平降低，出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶減退，說明GABA參與了癲癇癥狀的發(fā)生。

目前，癲癇的藥理和外科治療反應(yīng)差，且沒有證據(jù)顯示有可靠的藥物能有效減輕癲癇患者中的記憶缺陷等并發(fā)癥[48]。如采用乙琥胺、丙戊酸、拉莫三嗪治療失神癲癇兒童，雖然發(fā)現(xiàn)乙琥胺和丙戊酸(低閾值的鈣通道阻滯劑)作用于丘腦神經(jīng)元中可有效治療失神發(fā)作，但因其具有高的不良反應(yīng)率和缺乏有效的癲癇發(fā)作控制，因此在癲癇治療上受到限[49]。另外，通過采用前顳葉切除術(shù)和選擇性杏仁核海馬切除術(shù)對深部腦刺激治療難治性癲癇，發(fā)現(xiàn)雖然具有一定治療效果，但這種策略類似于植入的心臟除顫器，其不加選擇地刺激某個大腦區(qū)域的所有神經(jīng)細(xì)胞，包括與癲癇發(fā)作無關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞，從而降低療效甚至導(dǎo)致不良副作用[50]。采用手術(shù)切除顳葉癲癇患者的一小部分腦癲癇灶替代藥物治療，如顳葉、杏仁核和海馬，這種情況下，86%～90%的患者在2a內(nèi)無癲癇發(fā)作，但手術(shù)會增加癲癇患者術(shù)后記憶減退的風(fēng)險[44，50]，且給予具有抗驚厥藥物或至少對驚厥無影響的記憶改善藥物作為癲癇輔助給藥，仍未有效改善記憶喪失的問題[48]，這就意味著在癲癇中發(fā)現(xiàn)更安全的記憶喪失療法的需求未得到滿足。另有研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇小鼠丘腦內(nèi)的GABA明顯下調(diào)[47，缺失性癲癇的多種動物模型的共同特征就是丘腦GABA能抑制的受損[51]，而GABAA受體激動劑地西泮是用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的經(jīng)典抗癲癇藥物[52]。此外，MATHE等[53]發(fā)現(xiàn)假馬齒莧及假馬齒莧皂素可通過逆轉(zhuǎn)癲癇期間GABA、GABAA受體結(jié)合和GABAA受體亞基基因表達(dá)的改變而增強(qiáng)對癲癇的治療效果，從而增強(qiáng)過度刺激中GABA介導(dǎo)的抑制，進(jìn)而改善癲癇癥狀及其空間識別記憶障礙等。HUNG等[54]采用基因范圍標(biāo)記方法對癲癇患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，GABAA受體的α亞基中的遺傳變異可以交互地影響抗癲癇藥物的治療反應(yīng)。因此，GABA介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞可能是癲癇的治療關(guān)鍵靶標(biāo)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮-抑制平衡狀態(tài)與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系可能為未來治療癲癇所引起的記憶損傷的治療提供了的思路，其中GABA系統(tǒng)抑制性減弱可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)退行性病變，如精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥和癲癇等，而GABA可以通過調(diào)控神經(jīng)元活性來影響神經(jīng)退行性病變的學(xué)習(xí)記憶能力。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮-抑制平衡狀態(tài)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，其中GABA系統(tǒng)抑制性減弱可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)退行性病變，如精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默癥和癲癇等，而GABA可以調(diào)控神經(jīng)元活性提供正常的認(rèn)知。目前研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)退行性疾病的動物模型和患者身上的相關(guān)腦區(qū)GABA水平的降低、GABA功能障礙或GABA能系統(tǒng)受損，揭示了在神經(jīng)退行性相關(guān)疾病中，大腦GABA神經(jīng)系統(tǒng)改變是其腦功能衰退的重要標(biāo)志，提示該神經(jīng)退行性相關(guān)疾病與GABA能系統(tǒng)有著復(fù)雜的聯(lián)系。而目前有關(guān)GABA系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病中有關(guān)記憶的研究不多，相關(guān)領(lǐng)域的分子機(jī)制研究大多數(shù)來源于跨物種的研究數(shù)據(jù)，因此需要進(jìn)一步在人類身上得到驗(yàn)證。GABA系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病中體現(xiàn)出不可忽視的重要作用，尤其是對認(rèn)知記憶的影響。然而，GABA對學(xué)習(xí)記憶調(diào)控的具體機(jī)制并不清楚，以GABA受體為靶點(diǎn)用于神經(jīng)退行性疾病治療的藥物研究并沒有取得很好的效果。因此，研究GABA系統(tǒng)中GABA合成或釋放所需的物質(zhì)、合成或釋放的主要區(qū)域及控制GABA的關(guān)鍵受體在學(xué)習(xí)記憶力中的影響，找到影響GABA水平的關(guān)鍵因素，了解GABA在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)制在治療神經(jīng)退行性疾病中具有良好前景，一方面為其藥物研發(fā)及聯(lián)合用藥提供參考，另一方面也是為認(rèn)知功能改善與學(xué)習(xí)記憶能力的提高及相關(guān)疾病的預(yù)防治療奠定基礎(chǔ)。