高紅玉 劉 宏

青島大學附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護室，山東 煙臺 264000

腦卒中是中國居民死亡的三大原因之一，其中急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，其高致殘率及病死率嚴重威脅人類健康。年齡是缺血性腦卒中最重要的不可干預性危險因素，且隨年齡增長，發(fā)病率急劇升高[1]。中國已進入老齡化社會，高齡缺血性腦卒中患者數(shù)量不斷增加，而因其發(fā)病率高、預后差、致殘、致死率高、復發(fā)率高的特點一直是神經(jīng)科臨床一大難題。隨著城市化進程的不斷發(fā)展，交通道路和交通工具的便捷，高齡患者能及時送達醫(yī)院的比例逐漸增高。因此，積極探索高齡缺血性腦卒中患者的有效治療愈來愈引起大家的重視。靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)進行溶栓治療是目前改善急性缺血性腦卒中患者預后的最有效方法[2-3]。然而，既往rt-PA靜脈溶栓治療將80歲以上高齡患者排除在外，隨著近年來對靜脈溶栓研究的增多，年齡因素不再是應用的絕對排除標準。現(xiàn)對高齡缺血性腦卒中患者應用rt-PA靜脈溶栓治療有效性、時間窗、劑量、顱內(nèi)出血并發(fā)癥等相關(guān)研究進行綜述，以對高齡缺血性腦卒中患者應用rt-PA靜脈溶栓治療提供幫助。

1 rt-PA靜脈溶栓有效性

應用rt-PA靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中的特異性治療，但過去年齡>80歲是靜脈溶栓禁忌證。隨著人口老齡化進程的不斷發(fā)展，使得越來越多老年患者錯過溶栓治療的機會。學者們并未停止對高齡患者溶栓療效及安全性問題的探索。2007年，RINGLEB等[4]對隊列研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓老年人的癥狀性出血發(fā)生率與年輕人相似(6.1% vs 5.1%)，但病死率較高(32% vs 14%)，在90 d內(nèi)獲得有利結(jié)果的概率更小(mRS 0～1：26% vs 41%)。然而，在這一分析中最大的研究中[5]，老年病人的腦卒中基線的嚴重程度比年輕的病人高得多(NIHSS 16 vs 13.9)。隨后，ALEXANDROV等[6]進行的一項1 194例≥81歲急性缺血性腦卒中患者的研究，其中301例行靜脈溶栓治療，溶栓患者90 d mRS評分(modified Rankin Scale)較未溶栓者更低，表明高齡患者靜脈溶栓獲益。2012年發(fā)表的目前最大規(guī)模的溶栓隨機對照試驗——第三次國際卒中試驗(Third International Stroke Trail，IST-3)[7]共納入3 035名患者，其中1 617例(53%)年齡>80歲，結(jié)果對比rt-PA靜脈溶栓(6 h內(nèi))組與對照組患者存活和無殘障[發(fā)病6個月后，牛津殘障評分量表(OHS)為0～2]的比例，結(jié)果顯示，發(fā)病6個月時rt-PA組和對照組分別有554例(37%)和534例(35%)的患者存活和無殘障，且2組病死率相當[408例(27%) vs 407例(27%)]。國內(nèi)一項關(guān)于rt-PA靜脈溶栓治療80歲以上老年急性缺血性腦卒中患者的安全性和有效性回顧性研究[8]顯示，80歲及以上患者中靜脈溶栓者較未溶栓者24 h癥狀改善(NIHSS評分減少≥4分)更明顯，且3個月、6個月結(jié)局更好(mRS 0～2)。上述研究為80歲以上高齡患者靜脈溶栓安全性及有效性提供證據(jù)，未來仍需更多的大型臨床試驗進行完善。2016美國《急性缺血性腦卒中靜脈應用rt-PA納入及排除標準的科學聲明》中提出年齡因素不再是應用排除標準[9]。隨后，在2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[10]中，年齡≥80歲不再是rt-PA靜脈溶栓禁忌證。

2 rt-PA靜脈溶栓時間窗

時間窗是決定是否進行靜脈溶栓的最主要因素之一。2007年歐洲卒中溶栓安全性-檢測研究(SITS-MOST)[11]是一項大樣本、前瞻性、開放性研究，其表明發(fā)病3 h內(nèi)靜脈內(nèi)應用rt-PA溶栓治療安全且有效。ECASS-Ⅲ實驗[6]證實了急性缺血性腦卒中發(fā)病3～4.5 h內(nèi)靜脈應用rt-PA安全性及有效性，但此研究將患者年齡限定在80歲以內(nèi)。隨后國內(nèi)外相關(guān)研究[12-14]也均驗證了應用rt-PA在4.5 h時間窗內(nèi)行靜脈溶栓的安全有效性，可使患者總體獲益。對于<80歲的患者4.5 h內(nèi)應用rt-PA獲益，那對于≥80歲的患者呢？國內(nèi)外對于≥80歲急性缺血性腦卒中患者應用rt-PA靜脈溶栓治療涉及不同時間窗。第三次國際卒中試驗(Third International Stroke Trail，IST-3)[8]結(jié)果顯示，80歲以上患者發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓的療效和安全性與80歲以下患者相似，3～6 h溶栓組獲益不明顯；6 h內(nèi)的溶栓并不增加患者遠期病死率。在一項綜合數(shù)據(jù)的最新薈萃分析[15]中，在卒中發(fā)病后3 h內(nèi)開始靜脈溶栓治療的老年患者，血栓溶解的顯著療效得到證實，對3～6 h內(nèi)患者則無明顯效果，表明3 h內(nèi)溶栓安全性及有效性肯定，而3～6 h效果尚不確切。而基于中風治療安全實施-國際卒中溶栓登記 (SITS-ISTR)的觀察性研究[16]對比了80歲以上急性缺血性腦卒中患者在發(fā)病3 h與發(fā)病3～4.5 h之間實施靜脈溶栓治療的結(jié)局，包括3個月mRS評分、病死率及癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，結(jié)果顯示，二者之間差異很小，在沒有其他禁忌證的情況下，高齡并不應成為晚期時間窗內(nèi)靜脈溶栓治療的禁忌。綜合來講，≥80歲患者在發(fā)病3 h內(nèi)應用rt-PA獲益明確，而3～4.5 h則需結(jié)合其他因素綜合評估獲益及風險。對于≥80歲高齡患者靜脈溶栓時間窗，仍需多中心、大樣本量進行研究。臨床實踐中，越早接受靜脈溶栓，神經(jīng)功能恢復可能性越大，預后改善越明顯。

3 rt-PA劑量

除某些亞洲國家的一些小型研究外[17-18]，不同的rt-PA劑量對患者結(jié)局的影響很少在國際神經(jīng)科學會議上討論。臺灣溶栓治療急性缺血性中風(TTT-AIS)研究[19]顯示，接受0.9 mg/kg劑量組患者在3個月內(nèi)較低劑量組(<0.85 mg/kg)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血率及病死率更高，這一發(fā)現(xiàn)在70歲以上的老年患者中更為突出。同樣，臺灣A-CHING CHAO等[20]的研究表明，溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血與年齡具有相關(guān)性，71～80歲老年人群中0.6 mg/kg的較低劑量與良好結(jié)局相關(guān)。那么，對于≥80歲高齡患者而言，rt-PA劑量是否需要進行調(diào)整呢？日本一項研究[21]對比了80歲以上與80歲以下患者靜脈溶栓后顱內(nèi)出血(ICH)的發(fā)生率、閉塞動脈的再通率，結(jié)果顯示，二者之間無顯著差異，但80歲以上患者卒中后0～2個月及3個月的mRS評分明顯高于80歲以下患者，高齡患者預后差原因可能與其本身基線的嚴重程度有關(guān)。日本福岡卒中登記(The Fukuoka Stroke Registry)[22]中953例80歲以上患者中153例患者接受靜脈rt-PA(0.6 mg/kg)治療，并設(shè)置了1∶1匹配的未溶栓治療的對照組，比較2組神經(jīng)功能改善、出院時良好的功能結(jié)局、院內(nèi)病死率和出血性并發(fā)癥(任何顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血和消化道出血)，結(jié)果顯示，接受低劑量(0.6 mg/kg)rt-PA治療的患者出現(xiàn)不良臨床結(jié)局的風險較低，但2組出現(xiàn)出血并發(fā)癥風險無顯著差異。這似乎表明高齡患者應用低劑量rt-PA(0.6 mg/kg)靜脈溶栓較標準劑量(0.9 mg/kg)相比療效無明顯差異，而安全性更高。而在對ENCHANTED隨機臨床試驗的二次分析[23]顯示，與標準劑量(0.9 mg/kg)相比，應用低劑量(0.6 mg/kg)rt-PA癥狀性顱內(nèi)出血率低，但2組預后相當，但結(jié)局與年齡無相關(guān)性，年齡并不是決定使用何種劑量的rt-PA的充分標準，年齡較大的患者不應被系統(tǒng)地拒絕使用標準劑量(0.9 mg/kg)的rt-PA。對于高齡患者rt-PA劑量應用仍需更多臨床試驗進一步探索。

4 rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化

溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhage transformation，HT)指缺血性腦卒中經(jīng)溶栓治療后出現(xiàn)的顱內(nèi)出血性病變，是溶栓后常見并發(fā)癥。癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)是指伴神經(jīng)功能減退的出血轉(zhuǎn)化，可造成患者神經(jīng)功能惡化甚至死亡，是溶栓治療中最受關(guān)注的嚴重并發(fā)癥之一。研究表明，大部分sICH發(fā)生在靜脈溶栓后24 h內(nèi)，10%～15%的sICH可發(fā)生于24 h之后[24]。ECASSⅡ研究亞組分析[25]認為，患者年齡的增加與溶栓后腦實質(zhì)血腫的風險增高有相關(guān)性，但該研究未納入≥80歲的高齡患者。對于≥80歲高齡患者溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率是否較一般老年患者增高尚無明確定論。SCHWARK等[26]應用rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病3 h內(nèi)的急性期缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)癥狀性腦出血的發(fā)生率在≥80歲的高齡患者較<80歲者顯著增高。在NINDS試驗[27]中，44例>80歲、進行靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者，與較年輕的患者相比，在靜脈溶栓后36 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血的可能性高2.87倍(95%CI1.04～7.93)。然而，近年來更多的研究顯示，溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風險在≥80歲患者中并未顯著增加。一項匯總分析[28]顯示，≥80歲患者應用rt-PA靜脈溶栓后的整體效果優(yōu)于同齡未溶栓患者，且不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血風險。有學者[29]研究表明靜脈溶栓并未增加年齡≥85歲缺血性腦卒中患者癥狀性出血風險。一項關(guān)于≥90歲急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的研究[30]亦顯示，90歲以上患者靜脈溶栓癥狀性顱內(nèi)出血風險較65歲以下患者增加，但與65～89歲的患者相比無明顯差異。臨床工作中，對于≥80歲急性缺血性腦卒中患者更需充分評估獲益及癥狀性顱內(nèi)出血風險后謹慎實施靜脈溶栓。

5 總結(jié)與展望

80歲以上高齡缺血性腦卒中在靜脈溶栓時間窗內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓治療已在臨床上普遍接受，靜脈溶栓適應證中年齡為>18歲，對于高齡患者不再有年齡限制。既往許多研究已證實，≥80歲高齡患者靜脈溶栓較80歲以下者同樣安全且有效。對于溶栓劑rt-PA劑量的選擇，標準劑量仍為0.9 mg/kg，高齡患者似乎可考慮選擇低劑量(0.6 mg/kg)靜脈溶栓以減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。高齡患者在發(fā)病3 h內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓相對安全。高齡患者由于合并疾病多，應更積極做好靜脈溶栓相關(guān)并發(fā)癥的防治工作。對于80歲以上患者應用rt-PA靜脈溶栓治療未來仍需大量臨床試驗去探索以找到最適合高齡患者的溶栓方案。