楊新芬，張 玲，王 丹，謝希暉#

(1.酒泉市第二人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 酒泉 735000； 2.酒泉市人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 酒泉 735000)

由于惡性腫瘤血栓形成的發(fā)病機制較復雜，因此，腫瘤患者常處于血栓形成的高危狀態(tài)，目前較常見的原因包括臨床和生物學2個方面[1-2]。腫瘤的類型和分期不同，導致血栓形成的危險性差異較大，且與相關生理及疾病因素(如高齡、感染和心臟疾病)密切相關[3]。同時，腫瘤細胞分泌的特異性促凝物質(zhì)及宿主細胞的炎癥反應都使惡性腫瘤患者血栓形成的危險明顯增加。血栓合并出血在臨床上較為常見，存在治療矛盾的情況下如何合理應用止血藥成為臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。目前，血栓伴出血患者止血藥的選擇成為臨床關注的熱點?，F(xiàn)對1例宮頸癌伴下肢靜脈血栓合并陰道出血患者的止血治療過程進行分析，以期為臨床治療血栓伴出血患者合理用藥提供參考。

1 病例資料

某72歲女性患者，身高150 cm，體質(zhì)量50 kg，體表面積1.48 m2。4年前，患者無明顯誘因出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，于2012年4月26日在全身麻醉下行“子宮雙附件切除術”并送病理檢查。病理檢查結果提示：子宮頸高分化浸潤性鱗狀細胞癌，宮頸呈多灶性分化，共3個浸潤灶，腫瘤累及范圍直徑約8 mm，間質(zhì)浸潤深度約2 mm，左右卵巢、左右輸卵管和子宮體無惡性腫瘤細胞浸潤。送檢標本符合惡性腫瘤ⅠB期。出院后，患者多次陰道不規(guī)則出血，正電子發(fā)射計算機斷層顯像檢查結果提示腫瘤復發(fā)伴腹腔轉(zhuǎn)移，予以止血治療后建議患者放化療，但患者拒絕接受放化療和支持治療，自動出院。2年前，患者陰道出血增加，呈滴狀，鮮紅色，伴腹脹，陰道流血后腹脹減輕，無腹痛，先后給予卡鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體化療8個周期和放療(DT=4 500 cGy/25F)。放化療后，患者病情平穩(wěn)。2017年7月15日，患者出現(xiàn)腳踝、左大腿腫脹，自服華法林后陰道出血癥狀加重，出血量約40 ml。2017年10月18日患者因“左大腿腫脹，陰道出血不止”入院。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

患者入院后完善血常規(guī)、凝血全套、肝腎功及腫瘤標志物檢查。患者長期大量出血，血紅蛋白58 g/L，凝血功能正常，肝腎功能無明顯異常。血管彩超檢查結果顯示，存在靜脈血栓，且存在靜脈血栓脫落，有發(fā)生肺栓塞及猝死的風險。針對陰道出血，從10月20日開始，給予患者注射用矛頭蝮蛇血凝酶2 U，皮下注射以止血，且患者自備云南白藥膠囊口服；針對貧血狀況，給予去白細胞懸浮紅細胞輸注；針對左側(cè)腫脹下肢，采取穿彈力襪促進血液回流，抬高患肢，并口服邁之靈片。采用矛頭蝮蛇血凝酶及云南白藥膠囊治療后，患者陰道出血癥狀仍未緩解。臨床藥師建議，將矛頭蝮蛇血凝酶更換為卡絡磺鈉注射液60～80 mg，臨用前加入氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注止血治療，出血較多時聯(lián)合應用垂體后葉素注射液，并對患者進行用藥宣教?？紤]目前陰道出血不排除宮頸癌復發(fā)所致，建議聯(lián)合放療，劑量為DT=1 500 cGy，放療10次。經(jīng)過止血治療及放療，患者陰道出血逐漸減少，里急后重感覺減輕。放療結束前1周，患者陰道出血停止。出院時，患者左下肢仍有輕度腫脹，觸之稍硬，皮溫正常。

3 討論

3.1 腫瘤相關性血栓形成的因素

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是目前惡性腫瘤最常見的血栓并發(fā)癥之一，其在惡性腫瘤患者中的發(fā)病率較高，約為正常人群的5倍[4-5]。血栓的形成與腫瘤細胞分泌的特異性促凝物、纖維蛋白溶解因子、炎癥細胞因子及宿主細胞對腫瘤的炎癥反應密切相關。另外，腫瘤細胞還可以直接與內(nèi)皮細胞、血小板、嗜酸性粒細胞和單核細胞等宿主細胞相互作用，刺激宿主細胞使之產(chǎn)生較多的促血栓形成物質(zhì)。上述機制不僅能促進血栓形成，還能加速腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。

3.2 腫瘤患者發(fā)生血栓的風險評估

肺部疾病、重癥感染、腎臟疾病及肥胖等相關因素和血栓病史可使患者發(fā)生VTE的概率成倍升高。研究結果顯示，有VTE病史的特定惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險較沒有VTE病史的患者高6～7倍[6]。近年來，在腦癌、子宮癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、腎癌和卵巢癌等患者中，VTE發(fā)生率持續(xù)性升高[7]。惡性腫瘤細胞晚期轉(zhuǎn)移致患者罹患VTE的風險較原位癌明顯增加；同時，化療、抗血管生成藥治療、支持治療、中心靜脈導管插管、激素替代治療、放療和手術治療等常規(guī)抗腫瘤治療方式也會使VTE的發(fā)生概率及并發(fā)癥發(fā)生風險增加[8-10]。本案例中，患者無血栓病史，但其原發(fā)疾病宮頸癌為發(fā)生血栓的高危因素。另外，該患者分別行“子宮雙側(cè)附件切除術”“結腸癌根治術”，罹患血栓的風險明顯增加。術后，患者采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達鉑進行了8個周期的化療，化療也為引起血栓的主要因素之一。一項針對門診化療患者的前瞻性研究結果顯示，接受化療可明顯增加患者發(fā)生VTE的風險，與未接受化療的患者比較，VTE患者的動脈血栓發(fā)病率、死亡率分別升高2.7、47倍[11]。綜上所述，該患者經(jīng)過手術、化療等治療，導致血栓形成。

3.3 止血治療方案分析

目前，國內(nèi)止血藥種類繁多，但按其作用機制可分為常見的5大類：(1)蛇毒血凝酶、維生素K和酚磺乙胺等作用于凝血功能的藥物；(2)凍干人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復合物、凝血酶和凍干人纖維蛋白原等凝血因子制劑；(3)氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶和氨基己酸等抑制纖維蛋白溶解系統(tǒng)的止血藥；(4)卡絡磺鈉和垂體后葉素等通過收縮血管及降低血管通透性而止血的藥物；(5)吸收性明膠海綿和醛基纖維素等僅可用于外傷出血或術后滲血的局部止血藥[12-14]。本案例中，患者因?qū)m頸癌復發(fā)伴腹腔轉(zhuǎn)移引起陰道出血不止，但又存在VTE，因此，其治療藥物的選擇存在矛盾。藥物選擇不合理只會加重患者靜脈血栓嚴重程度，并可能導致血栓脫落引發(fā)肺栓塞及猝死。患者入院后采用蛇毒血凝酶及云南白藥膠囊止血治療。類凝血酶作用廣泛，可防治多種原因引起的出血，尤其適用于經(jīng)傳統(tǒng)止血藥治療無效的出血患者。但以下患者不建議使用：彌散性血管內(nèi)凝血導致出血的患者；曾經(jīng)發(fā)生過血栓栓塞的患者；妊娠期前3個月的婦女。對于血小板計數(shù)明顯降低或凝血因子(如纖維蛋白原等)缺乏的出血患者，應在補充血小板或凝血因子的前提下使用類凝血酶。云南白藥膠囊主要是通過促進血小板聚集、增強血小板的活化百分率及血小板表面糖蛋白的表達而止血，同時具備抑制靜脈血栓形成和降低血液黏稠度的作用。該患者使用蛇毒血凝酶治療，蛇毒血凝酶的止血原理會在原有疾病的基礎上加速血栓形成或加重出血，導致嚴重不良反應發(fā)生。該患者的初始治療方案欠合理。臨床藥師根據(jù)該患者的情況，建議將蛇毒血凝酶更換為卡絡磺鈉注射液，出血較多時聯(lián)合應用垂體后葉素注射液，并對患者進行用藥宣教?？ńj磺鈉或垂體后葉素可直接作用于血管平滑肌，使小動脈、小靜脈和毛細血管收縮力增加，使毛細血管通透性顯著降低，從而起到止血作用。

3.4 血栓伴出血患者的監(jiān)護

血栓伴出血患者不宜使用溶栓及抗血小板治療，可通過生活方式干預，減輕下肢水腫的癥狀[15]。(1)多食新鮮水果、蔬菜、適量的蛋類和肉類，低脂肪、低熱量飲食有利于預防VTE患者再次發(fā)生血栓及血栓增多。(2)下肢深靜脈血栓患者要保證足夠的休息，盡量避免勞累；避免外傷引起出血加重，注意防寒保暖，鞋襪保持寬松。(3)為避免因長時間臥床而形成褥瘡，常提醒并幫助患者多翻身，時常變換體位及活動關節(jié)，保持易壓部位干燥，加強局部護理。(4)為促進下肢血液循環(huán)，防止關節(jié)攣縮、肌肉萎縮的發(fā)生，可鼓勵下肢深靜脈血栓患者堅持適度的活動。(5)定期檢測患者的凝血功能、貧血相關指標及肝腎功能，以預防因長期出血造成的重度貧血及止血藥引起的肝損傷。

綜上所述，臨床藥師通過參與該宮頸癌伴下肢靜脈血栓合并陰道出血患者的止血治療過程，分別從腫瘤患者易發(fā)生血栓的原理及該患者血栓形成原因等方面進行分析，并對常用止血藥的止血原理及該患者止血藥應用合理性進行了分析?？偨Y如下：(1)血栓的形成與腫瘤細胞分泌特異性促凝物及宿主細胞對腫瘤的炎癥反應密切相關；(2)生理因素及病理因素、血栓病史、常規(guī)抗腫瘤治療及原發(fā)腫瘤種類等相關危險因素與VTE的發(fā)生息息相關；(3)血栓伴出血患者宜選用作用于血管的止血藥；(4)對于靜脈血栓引起下肢靜脈腫脹伴出血的患者，應從日常生活中加強監(jiān)護，而不宜給予活血、溶栓和抗凝血等藥物治療。臨床藥師參與患者個體化治療方案的制訂及進行合理用藥宣教，可保障患者用藥的安全、有效。