盧金淼，李 琴，李智平

(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 201102)

磷酸肌酸是天然存在的由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成的化合物，存在于肉和魚類，在人肝臟和胰腺中也可產(chǎn)生。磷酸肌酸包括磷酸化胍胺的典型-N-P-鍵，不是通過-O-的共價(jià)結(jié)合，而-O-的共價(jià)結(jié)合是磷酸鹽化合物的特征，因此，一般認(rèn)為磷酸肌酸不能有效補(bǔ)磷。現(xiàn)報(bào)告靜脈滴注磷酸肌酸鈉引起1歲女童過敏性紫紺1例，分析磷酸肌酸的藥物信息及藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生機(jī)制，推測(cè)該患兒發(fā)生ADR的原因。

1 病例資料

某1歲女性患兒，體質(zhì)量8.5 kg，診斷為脊柱裂，于當(dāng)日中午開始首次靜脈滴注注射用磷酸肌酸鈉(吉林英聯(lián)生物制藥)時(shí)立即出現(xiàn)呼吸急促，全身及四肢發(fā)抖，面色潮紅，口唇發(fā)紺；神志清晰，體溫39.3 ℃。立即停止輸注磷酸肌酸鈉，予以吸氧、靜脈注射地塞米松、靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液100 ml、小兒退熱栓肛塞及心電監(jiān)護(hù)。靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液35 min后，患兒發(fā)抖明顯好轉(zhuǎn)，但高熱不止，90 min后體溫仍為39 ℃；8.5 h后，其體溫恢復(fù)正常。

2 討論

2.1 輔助用藥磷酸肌酸的功能

磷酸肌酸可以由人體自行產(chǎn)生，其的人體內(nèi)合成始于腎臟，由甘氨酸與精氨酸反應(yīng)形成胍基乙酸，然后在肝臟經(jīng)甲基化形成肌酸，最后在各組織中被磷酸化形成磷酸肌酸。磷酸肌酸主要存在于心肌、骨骼肌和腦等高耗能器官的細(xì)胞內(nèi)，其主要生理功能在于：(1)細(xì)胞內(nèi)ATP濃度恒定的“緩沖劑”，ATP的補(bǔ)充由細(xì)胞內(nèi)的磷酸肌酸來轉(zhuǎn)化；(2)能量運(yùn)輸載體，使能量從產(chǎn)生部位向消耗部位轉(zhuǎn)移，在高能磷酸基團(tuán)的轉(zhuǎn)移過程中起著載體的作用。磷酸肌酸作為輔助用藥，其適應(yīng)證較為廣泛，如輔助恢復(fù)自發(fā)竇性心律；減少心肺復(fù)蘇后心律失常和房室阻滯的發(fā)生；降低直流電除顫的強(qiáng)度及減少所需的總脈沖次數(shù)；減少正性肌力藥的使用劑量；減少心肌酶的釋放。心肌內(nèi)磷酸肌酸水平的降低程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈線性關(guān)系[1]。有學(xué)者提出，磷酸肌酸是預(yù)測(cè)心血管病死率的更優(yōu)的指標(biāo)[2]。提高心力衰竭患者磷酸肌酸含量，可提高心排血量及左心室射血分?jǐn)?shù)[3]。此外，Scheuermann-Freestone等[4]發(fā)現(xiàn)，心臟的舒張功能與心肌內(nèi)磷酸肌酸/ATP的比值有關(guān)，心肌內(nèi)高能磷酸化合物減少，則心臟的舒張功能出現(xiàn)障礙。Feng等[5]通過離體鼠心臟的缺血再灌注實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌內(nèi)磷酸肌酸含量提高，左心室舒張末壓明顯降低，再灌注后的冠狀動(dòng)脈流量增加。李彬[6]以心力衰竭患者為觀察對(duì)象，應(yīng)用磷酸肌酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者左心室收縮末期和舒張末期直徑明顯降低，射血分?jǐn)?shù)提高，心臟功能明顯改善。研究結(jié)果顯示，采用磷酸肌酸治療心肌梗死患者，梗死面積縮小，心律失常發(fā)生率降低[7]。

2.2 磷酸肌酸致紫紺的原因

注射用磷酸肌酸(粉末劑)的主要成分為磷酸肌酸二鈉鹽四水合物，無輔料。目前有記載的磷酸肌酸引起的ADR很少，有輕微惡心(1.96%)[8]和低血糖[9]。國(guó)內(nèi)臨床研究中已有注射用磷酸肌酸致變態(tài)反應(yīng)報(bào)道5例，包括蕁麻疹[10]、過敏性休克[11]、速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[12-13]與遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射用磷酸肌酸可能引發(fā)全身過敏反應(yīng)，其安全性仍需進(jìn)一步考察[15]。磷酸肌酸是一種內(nèi)源性生物活性分子，主要在腎臟合成，在ATP的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)移中起著雙重作用，為身體提供能量。磷酸肌酸在低氧環(huán)境下迅速誘導(dǎo)內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使器官和組織在缺氧環(huán)境下持續(xù)耐受，可治療過敏性紫癜腎損傷的缺氧狀態(tài)[16]，但無法證明磷酸肌酸與過敏無關(guān)。因此，推測(cè)磷酸肌酸致敏與葡萄糖注射液引起過敏機(jī)制相似：大劑量輸注磷酸肌酸，該制劑中可能含有少量聚合物，如分子量較大，可引起過敏反應(yīng)；分解產(chǎn)物可能導(dǎo)致過敏；注射液濃度較高，高滲液體可能引起肥大細(xì)胞釋放組胺。但是，其具體機(jī)制仍不清楚。根據(jù)我國(guó)ADR判斷的5項(xiàng)基本原則，該患兒在磷酸肌酸的使用過程中無其他聯(lián)合用藥，發(fā)病迅速，同批次溶劑無該類ADR，故判斷該ADR與靜脈滴注磷酸肌酸存在因果關(guān)系。

綜上所述，磷酸肌酸是維持心肌細(xì)胞正常功能的重要能源，少數(shù)患兒靜脈滴注磷酸肌酸時(shí)會(huì)出現(xiàn)紫紺癥狀，可能與其導(dǎo)致的過敏反應(yīng)有關(guān)。雖然磷酸肌酸是一種人體正常產(chǎn)生的物質(zhì)，但其仍可能導(dǎo)致過敏發(fā)生，相關(guān)機(jī)制可能與輸注劑量過大、磷酸肌酸在體內(nèi)吸附蛋白或產(chǎn)生聚合物等因素有關(guān)。如出現(xiàn)類似過敏癥狀時(shí)，應(yīng)立刻停藥并進(jìn)行對(duì)癥治療。