鄭 丹，王先利

(1.復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200011； 2.重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400013)

尿膿毒血癥是由尿路感染引起的全身炎癥反應綜合征，系菌尿-菌血癥-膿毒血癥-嚴重膿毒血癥-感染性休克這個連續(xù)性臨床過程中的一個階段，死亡率可達20%～40%[1]。及時診斷，選擇恰當?shù)慕?jīng)驗治療，對阻止尿膿毒血癥的疾病進展和降低死亡率起著關鍵作用。目前，有關尿膿毒血癥細菌譜的文獻報道不多，通常以復雜性的和院內獲得性尿路感染的細菌譜來替代[1]。常見的致病菌包括大腸埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌屬、假單胞菌屬、腸球菌屬以及白色念珠菌等[2]。厭氧菌作為尿膿毒血癥致病菌的報道十分少見?，F(xiàn)結合臨床藥師參與1例罕見小韋榮球菌引起輸尿管支架取出術后尿膿毒血癥患者的藥物治療實踐，探討臨床藥師在尿源性膿毒血癥防治方面的作用。

1 病例資料

某35歲女性患者，身高156 cm，體質量61.5 kg。于2017年7月3日因“宮頸鱗狀細胞癌ⅠB1期術后，要求取支架”入院。40 d前，患者因診斷為“宮頸鱗狀細胞癌ⅠB1期”，于復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(以下簡稱“我院”)行腹腔鏡鏡下廣泛全子宮切除術+雙側輸卵管切除術+雙側卵巢懸吊術+盆腔淋巴結清掃術+膀胱鏡檢查術+雙側輸尿管支架植入術+陰道延長術，術后予以抗炎、補液等支持治療后，好轉出院。此次入院，體溫(T)36.9 ℃，脈搏(P)100次/ min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)115/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。婦科檢查：陰道頂稍紅，見少量黃白色分泌物。尿沉渣檢查：白細胞酯酶(++)，亞硝酸鹽(+)，尿隱血(+++)，白細胞1 190/μl，提示尿路感染可能。送宮頸分泌物一般細菌培養(yǎng)、尿培養(yǎng)。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及電解質檢查結果均無異常。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善術前檢查，于7月4日13：00—13：05行膀胱鏡檢查術+輸尿管支架取出術，術中見雙J管表面大量黃白色膜狀物附著，術后予以呋喃妥因腸溶片1次100 mg，1日2次，抗感染治療。15：40，患者自覺腰背部疼痛，伴惡心、嘔吐，起床后突然寒戰(zhàn)，意識喪失持續(xù)5 s后自行恢復。體格檢查：T 40.1 ℃，BP 88/59 mm Hg，心率(HR)112次/min，R 25次/min，考慮膿毒癥休克可能。急查血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及電解質，送血培養(yǎng)2瓶，物理降溫，予以頭孢哌酮舒巴坦3.0 g抗感染及補液支持治療。16：45，患者自覺腰背部疼痛難忍，T 40.0 ℃，P 112次/min，R 25次/min，BP 89/62 mm Hg，予以物理降溫、山莨菪堿肌內注射止痛。18：00，血常規(guī)檢查結果提示，白細胞計數(shù)(WBC)1.73×109/L，中性粒細胞百分比(N%)76%，電話咨詢臨床藥師，予以更換亞胺培南西司他丁1次2.0 g，每12 h給藥1次，抗感染治療，并復查血常規(guī)。19：00，CRP、PCT檢查結果提示，PCT 3.06 ng/ml，CRP 11 mg/L，T 39.7 ℃，繼續(xù)予以物理降溫、抗感染和補液治療。7月5日早晨，患者自覺惡心、嘔吐，T 39.1 ℃；體格檢查提示左腎區(qū)叩擊痛；末梢血糖7.9 mmol/L；11 h入量2 849 ml，出量650 ml?？紤]患者病情危重，邀請臨床藥師會診，協(xié)助調整抗感染治療方案，增加亞胺培南西司他丁給藥頻次為1次2.0 g，每8 h給藥1次。肝功能、電解質檢查結果顯示，白蛋白30 g/L，鉀離子濃度3.4 mmol/L，予以輸注白蛋白、靜脈補鉀及蘭索拉唑護胃等支持治療。7月6日，患者T降至38.6 ℃；鉀離子濃度3.0 mmol/L，腦鈉肽441 pg/ml；24 h入量5 389 ml，出量5 020 ml。7月6日，檢驗科回報細菌培養(yǎng)結果，術前宮頸分泌物、尿培養(yǎng)結果均為大腸埃希菌[超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)(+)]，對氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、阿米卡星、左氧氟沙星及呋喃妥因等敏感。血培養(yǎng)厭氧瓶提示，革蘭陰性菌生長，鑒定結果未出。PCT 16.04 ng/ml，CRP 178 mg/L；WBC 14.23×109/L，N% 89%，血紅蛋白(Hb)99 g/L，紅細胞比容26.9%。醫(yī)師再次咨詢臨床藥師協(xié)助調整抗感染方案。臨床藥師結合當前細菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗結果，考慮必要時加用甲硝唑加強厭氧菌覆蓋，并建議加用口服補鉀以及控制補液量，醫(yī)師采納建議。7月7日，患者T波動于37.2～37.8 ℃，停用吸氧及心電監(jiān)護。7月8日，患者T降至正常并維持平穩(wěn)。7月10日，患者T 36.8 ℃；血培養(yǎng)鑒定結果回報為小韋榮球菌；WBC 6.59×109/L，N% 47%，Hb 119 g/L；CRP 1 mg/ml，PCT 8.81 ng/ml，病情穩(wěn)定。7月11日，患者出院，出院后繼續(xù)口服呋喃妥因1次100 mg，1日2次。出院前送血培養(yǎng)，5 d后回報為陰性。

3 抗感染治療的藥學監(jiān)護

3.1 感染灶的識別與判斷

該患者術后約2.5 h出現(xiàn)寒戰(zhàn)，高熱(40.1 ℃)及暈厥表現(xiàn)，并伴有低血壓及HR加快，血清PCT 3.06 ng/ml，WBC 1.73×109/L，膿毒癥診斷明確。臨床藥師考慮該患者有尿路感染病史及輸尿管支架植入+取出操作史，由尿路感染引起尿源性膿毒血癥可能性大。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，PCT、CRP及血常規(guī)檢查有助于早期診斷尿源性膿毒血癥，其中，PCT的診斷效能最高，但PCT難以區(qū)分尿源性膿毒血癥及非尿源性膿毒血癥，需要CRP及血常規(guī)檢查提供輔助分析信息，尿源性膿毒癥患者的CRP、血常規(guī)檢查指標水平均明顯低于非尿源性膿毒血癥患者[3]。該患者6 h內WBC呈先降低后升高趨勢，PCT升高明顯，符合尿膿毒血癥早期表現(xiàn)。故建議臨床初始治療應選擇針對尿路感染常見病原菌的抗菌藥物。

3.2 抗感染治療方案的選擇及調整

與其他膿毒血癥一樣，影響尿膿毒血癥預后的一個關鍵在于患者能否得到早期的診斷和治療。對于感染性休克和嚴重尿路感染患者，早期(即膿毒血癥誘發(fā)低血壓1 h內)合理應用抗菌藥物能顯著提高存活率[4]。抗菌藥物的經(jīng)驗性治療須遵循以下幾個準則：預計的致病細菌；區(qū)域內的細菌耐藥率；患者個體情況?？咕幬锏慕?jīng)驗性治療需采用廣譜抗菌藥物，隨后根據(jù)細菌培養(yǎng)結果進行調整[5]。根據(jù)《β-內酰胺類抗生素/β-內酰胺酶抑制劑合劑臨床應用專家共識》[6]，對于全身嚴重感染，為經(jīng)驗性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌，碳青霉烯類抗菌藥物、頭孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦等含β-內酰胺酶抑制復方制劑為較好的選擇。臨床藥師考慮該患者為尿路感染繼發(fā)膿毒血癥，最常見的致病菌為大腸埃希菌、糞腸球菌及肺炎克雷伯菌等，初始選用頭孢哌酮舒巴坦不能覆蓋腸球菌，且對厭氧菌效果差?；颊弋斍案腥緝措U，碳青霉烯類抗菌藥物可廣覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌，故建議更換為亞胺培南西司他丁經(jīng)驗性治療。初始給予亞胺培南西司他丁1次2.0 g，每12 h給藥1次，患者持續(xù)高熱不退，治療效果欠佳。通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間可增加血藥濃度超過細菌最低抑菌濃度的時間，以達到最佳治療效果。基于該理論，臨床藥師建議增加亞胺培南西司他丁給藥次數(shù)以提高療效，按照50 mg/kg計算，建議1次2 g，每8 h給藥1次，臨床醫(yī)師予以采納。調整治療方案3 d后，患者T降到正常范圍，治療效果明顯。

患者術前宮頸分泌物、尿培養(yǎng)均提示大腸埃希菌(ESBL+)，對亞胺培南西司他丁敏感，血培養(yǎng)傾向于革蘭陰性厭氧菌。臨床藥師考慮患者目前為厭氧菌血流感染合并尿路感染，當前PCT 16.04 ng/ml，CRP 178 mg/L，必要時可考慮加用甲硝唑加強對厭氧菌的覆蓋。后因初始治療效果較好，維持原方案。7 d后，患者病情穩(wěn)定，T平穩(wěn)，血常規(guī)檢查結果、CRP水平均降至正常范圍，提示應用亞胺培南西司他丁“重拳出擊”、足療程治療的療效顯著，縮短了患者住院時間。用藥過程中，患者無明顯不良反應發(fā)生。

3.3 小韋榮球菌致血流感染的經(jīng)驗性治療

小韋榮球菌系專性厭氧革蘭陰性小球菌，為人和動物口腔、胃腸道及泌尿生殖道的正常菌群，可作為條件致病菌引起內源性感染。作為呼吸道等部位共生正常菌群，小韋榮球菌很少致病，國內外關于韋榮球菌致感染性疾病的報道多為個案形式。Li等[7]總結了目前報道的韋榮球菌引起的感染類型，包括菌血癥(37.5%)、骨關節(jié)感染性疾病(33.3%)和心內膜炎(20.8%)，其他如腦膜炎、腹膜炎和腎盂腎炎，僅有2例由小韋榮球菌引起尿路感染的病例報道。Yusuke等[8]報道了1例韋榮球菌引起妊娠期婦女急性腎盂腎炎繼發(fā)菌血癥的病例，該患者血液及尿液標本中均檢出韋榮球菌，藥物敏感試驗結果顯示對氨芐西林、頭孢噻肟、克林霉素及亞胺培南敏感，對萬古霉素耐藥，予以氨芐西林治療2周后預后良好。Berenger[9]等報道了1例尿潴留放置導尿管后繼發(fā)尿路感染的病例，尿培養(yǎng)結果提示小韋榮球菌，經(jīng)驗性予以頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑治療后好轉。

由于韋榮球菌引起感染的病例數(shù)少，對于該菌的治療經(jīng)驗十分有限。青霉素曾被認為是治療該菌的首選藥物，但近年來藥物敏感試驗結果顯示，部分菌株對青霉素高度耐藥(最低抑菌濃度>2 μg/L)，這些菌株對氨芐西林、阿莫西林的敏感性也降低。一般而言，韋榮球菌對哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、甲硝唑和克林霉素敏感，部分耐青霉素，而對萬古霉素和氨基糖苷類抗菌藥物天然無效[10]。國內外尚無針對厭氧菌感染的相關指南或共識，多采用經(jīng)驗性治療。該患者發(fā)生膿毒血癥的第一時間給予亞胺培南西司他丁1次2.0 g，每8 h給藥1次，“重拳出擊”，全面覆蓋，起到了控制感染的關鍵作用。

4 討論

婦科腫瘤患者手術時因輸尿管、膀胱有可能受到損傷或因腫瘤侵犯而被部分切除，為防止泌尿系統(tǒng)梗阻或尿瘺，這些患者多留置輸尿管支架1～3個月。留置輸尿管支架最常見的并發(fā)癥為尿路感染，文獻報道，留置輸尿管支架術后患者泌尿系統(tǒng)感染率可高達到72.9%[11]。研究結果顯示，在輸尿管支架植入術后預防性給予抗菌藥物2～3 d，僅2周后就可發(fā)現(xiàn)支架細菌定植。Rahman等[12]報道，支架植入時間<4周的細菌定植率為24%，4～6周為33%，>6周可達到71%。國外文獻報道，與支架定植有關的細菌中，最常見的為大腸埃希菌、腸球菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌及白色假絲酵母菌等，國內報道與之相符。目前，支架細菌定植陽性者的尿培養(yǎng)陽性率報道不一，為21%～93%不等。因此，不管尿培養(yǎng)陽性與否，患者行支架取出術內鏡操作都可能增加感染風險。膀胱鏡檢查術后菌尿或菌血癥的發(fā)生率為2%～21%，檢查前若患者有菌尿則菌血癥的發(fā)生率更高[13]。因此，我國《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[14]、美國泌尿外科學會《泌尿外科手術預防用藥最佳實踐指南(2008)》[15]和日本泌尿外科協(xié)會《泌尿外科圍術期感染的預防(2015)》[16]等多家指南均推薦，對于具有感染危險因素的患者(如留置尿管或輸尿管支架)行膀胱尿道鏡檢查時需預防性應用抗菌藥物。藥物選擇包括口服氟喹諾酮類抗菌藥物、復方磺胺甲唑，口服或靜脈使用第1、2代頭孢菌素、氨基糖苷類抗菌藥物(如慶大霉素、阿米卡星等)，預防用藥一般不超過24 h，高?；颊呖裳娱L至72 h。

婦科腫瘤患者外科手術范圍大，術后多需要輔助放療、化療等后續(xù)治療，短時間內免疫功能減退，且支架留置時間和住院治療時間較長，尿路感染風險高。我院個別病房在行膀胱鏡檢查術+輸尿管支架取出術預防用藥品種的選擇、給藥時間及用藥療程方面無統(tǒng)一規(guī)范，術后繼發(fā)尿路感染以及菌血癥的發(fā)生率較高。臨床藥師結合相關指南和文獻，積極與臨床醫(yī)師溝通，建議患者支架取出術前常規(guī)行尿培養(yǎng)及尿沉渣檢查，存在尿路感染癥狀者入院后先抗感染治療，待感染控制后行支架取出術；對于無癥狀菌尿或尿培養(yǎng)陰性的患者，結合其既往抗菌藥物應用史及我院細菌耐藥監(jiān)測結果，術前0.5～1 h常規(guī)口服氟喹諾酮類抗菌藥物(如左氧氟沙星)、復方磺胺甲唑或第2代頭孢菌素，或靜脈給予第2代頭孢菌素或氨基糖苷類抗菌藥物，術后加強監(jiān)測。通過規(guī)范此類手術圍術期預防用藥，合理使用抗菌藥物，可在一定程度上減少醫(yī)源性尿路感染的發(fā)生。

綜上所述，在該尿膿毒血癥患者的治療過程中，臨床藥師利用自身專業(yè)特長，及時、準確地判斷出感染來源，根據(jù)藥物藥效、藥動學特點協(xié)助醫(yī)師選擇及調整藥物治療方案，并結合患者的病情及病原學培養(yǎng)結果充分監(jiān)測和評估療效，保證了患者藥物治療的有效性。此外，臨床藥師通過追溯患者圍術期用藥情況，發(fā)現(xiàn)預防用藥存在不足。通過查閱文獻及指南，向臨床提出婦科腫瘤輸尿管支架取出術圍術期抗菌藥物應用建議。臨床藥師與醫(yī)師組成治療團隊，對于降低患者術后并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短住院時間及減少醫(yī)療成本起到了一定的積極作用。