史存發(fā)，李 靜

(1.鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000； 2.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017010)

臨床藥師是隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展而出現(xiàn)的醫(yī)院藥師的新角色，其核心任務(wù)是直接參與藥物治療活動(dòng)，面對(duì)臨床醫(yī)務(wù)工作者和患者做好藥學(xué)咨詢等各項(xiàng)與合理用藥有關(guān)的工作，以提高臨床藥物治療的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，促進(jìn)合理用藥[1]。藥物熱是指在使用藥物過程中因藥物導(dǎo)致的發(fā)熱，是臨床常見的藥源性疾病，藥物熱患者占目前臨床發(fā)熱癥患者的2.5%～10%[2]。臨床藥師參與了1例肺部感染伴藥物熱患者的治療實(shí)踐，協(xié)助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)可疑藥品不良反應(yīng)并及時(shí)采取有效措施，保證了患者用藥安全，報(bào)告如下。

1 病例資料

某64歲男性患者，體質(zhì)量指數(shù)23.66 kg/m2，主因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰伴乏力及頭暈10 d”于2018年8月14日入院?；颊哂?0 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰及咽痛，體溫最高達(dá)39 ℃，間斷有黃痰，量多，不易咳出，并伴有頭暈、乏力癥狀；1周前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予抗感染對(duì)癥治療(具體用藥不詳)，癥狀改善不明顯，遂于鄂爾多斯市中心醫(yī)院進(jìn)一步診療。本次發(fā)病以來，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、頭暈及乏力明顯，咳嗽明顯時(shí)伴胸痛不適，無咯血、盜汗，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，精神飲食差，大小便正常。既往高血壓病史5年余，血壓(收縮壓/舒張壓)最高160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片，血壓控制良好；否認(rèn)其他疾病及手術(shù)史；飲酒史20余年；否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)家族遺傳性病史，否認(rèn)藥品不良反應(yīng)史。入院體格檢查：體溫37.9 ℃，脈搏90次/min，呼吸頻率24次/min，血壓126/80 mm Hg；兩肺可聞及濕性啰音，左肺明顯。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)15.85×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)86.60%；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)137 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)63 U/L；肌酐(Cre)63.4 μmol/L。胸部CT提示：雙肺病變，左肺明顯，考慮炎癥；雙側(cè)胸腔少量積液。入院診斷：(1)肺部感染；(2)高血壓病；(3)肝損傷。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

根據(jù)患者癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，入院后給予抗感染、祛痰、保肝及降壓治療。初始治療方案：給予頭孢唑肟鈉聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，靜脈滴注，抗感染治療；鹽酸溴己新注射液、痰熱清注射液，靜脈滴注，祛痰治療；多烯磷脂酰膽堿注射液，靜脈滴注，保肝治療。入院第5日，患者仍咳嗽、咳黃痰明顯，間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6 ℃；WBC 17.31×109/L，N% 91.60%；痰細(xì)菌培養(yǎng)提示，普通培養(yǎng)正常菌群生長(zhǎng)?？紤]存在產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染可能，停用頭孢唑肟鈉，改用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1次3 g，每8 h給藥1次，抗感染治療。入院第7日，患者咳嗽、咳黃痰仍明顯，間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2 ℃，兩肺濕性啰音較前有所減少；WBC 16.53×109/L，N% 90.40%，降鈣素原1.27 ng/ml，ALT 48 U/L，AST 39 U/L，Cre 51 μmol/L。加用鹽酸萬古霉素1次1 g，每12 h給藥1次，抗感染治療。入院第8—10日，患者咳嗽、咳黃痰較前好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，兩肺濕性啰音較前有所減少；痰細(xì)菌培養(yǎng)提示，普通培養(yǎng)正常菌群生長(zhǎng)。入院第12日，患者咳嗽、咳黃痰較前明顯好轉(zhuǎn)，兩肺濕性啰音較前減少；痰細(xì)菌培養(yǎng)提示，普通培養(yǎng)正常菌群生長(zhǎng)。當(dāng)日23：20，患者發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.7 ℃，精神狀態(tài)可，給予注射用賴氨匹林0.9 g聯(lián)合物理降溫，2 h后體溫逐漸恢復(fù)正常。臨床藥師查看患者，進(jìn)行分析：(1)患者在體溫正常后再次出現(xiàn)發(fā)熱，但咳嗽、咳痰癥狀較前好轉(zhuǎn)，不考慮存在繼發(fā)感染，考慮可能為藥物熱；(2)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，發(fā)生藥物熱的概率相對(duì)較高；(3)患者夜間輸注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后出現(xiàn)高熱，具有時(shí)間相關(guān)性。綜上，藥師分析患者很可能為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致的藥物熱，建議醫(yī)師停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，其余治療方案不變，醫(yī)師采納建議。之后患者未再次出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)過治療，病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

Vodovar等[3]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致藥物熱的藥物有多種，常見的是抗感染藥，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑以及心血管系統(tǒng)用藥，而抗感染藥中主要為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物尤其是第3代頭孢菌素。近年來，我國有關(guān)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致藥物熱的報(bào)道并不罕見[4-5]，可能與該藥的臨床應(yīng)用廣泛有關(guān)。藥物熱的診斷缺乏特異性，主要依靠用藥史、臨床表現(xiàn)及停藥后好轉(zhuǎn)等綜合判斷。藥物熱的體溫曲線無一定規(guī)律，任何熱型均可出現(xiàn)[6]；一般表現(xiàn)為高熱，體溫常高達(dá)39～40 ℃[7]；但患者一般狀況良好，與感染性發(fā)熱患者癥狀不同。如果患者原發(fā)病已有好轉(zhuǎn)，而體溫仍高，或體溫一度下降后再度升高，臨床上又找不到引起發(fā)熱或發(fā)熱加重的確切病因時(shí)，均應(yīng)首先考慮藥物熱的可能[8]。如果停藥一段時(shí)間后再次使用可疑藥物仍發(fā)熱，且出現(xiàn)時(shí)間較前縮短，甚至超過之前的熱峰，可以確診為該藥誘發(fā)的藥物熱；再激發(fā)試驗(yàn)可確診藥物熱，但危害性較大，一般不建議使用[9]。

3.1 藥物熱的發(fā)生機(jī)制

藥物熱的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)：(1)過敏反應(yīng)，藥物本身作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性致熱源；(2)用藥后宿主細(xì)胞或病原體被大量殺死，毒素被大量釋放而致發(fā)熱；(3)藥物直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，刺激機(jī)體產(chǎn)熱增加和(或)散熱減少；(4)藥品管理相關(guān)性發(fā)熱，包括藥物在制作及使用過程中被微生物、內(nèi)毒素以及外源性致熱源雜質(zhì)污染引起的輸液反應(yīng)性發(fā)熱，此類發(fā)熱與藥品本身的藥理作用無關(guān)；(5)特異質(zhì)反應(yīng)，與基因相關(guān)的特異性體質(zhì)患者在用藥后發(fā)生惡性高熱或溶血性貧血所致發(fā)熱；(6)藥品使用途徑相關(guān)的發(fā)熱，如注射用藥引起的局部并發(fā)癥如靜脈炎、局部膿腫等導(dǎo)致發(fā)熱[10-11]。

3.2 藥物熱的特點(diǎn)及處理

目前，藥物熱仍沒有特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠病史、臨床表現(xiàn)及用藥經(jīng)過來診斷。當(dāng)發(fā)熱不能用感染、創(chuàng)傷、腫瘤及風(fēng)濕性疾病等常見的原因解釋，尤其當(dāng)患者病情好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，需考慮是否為藥物熱。藥物熱與年齡有一定相關(guān)性，文獻(xiàn)報(bào)道，>60歲的老年人藥物熱發(fā)生率相對(duì)較高，這可能與該類人群免疫功能降低，通常合并多種基礎(chǔ)疾病等相關(guān)[9，12-13]。抗菌藥物相關(guān)性藥物熱多數(shù)在給予抗菌藥物后7～13 d出現(xiàn)[14]；常呈現(xiàn)高熱，但一般狀況良好，體溫多在停藥后48 h內(nèi)恢復(fù)正常[15]。治療藥物熱最有效的方法是停用可疑藥物，采取物理降溫或退熱劑降溫，必要時(shí)可靜脈注射或口服糖皮質(zhì)激素，也可給予小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥[10]。

總之，藥物熱發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及藥物種類繁多，暫無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，且可能導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)(平均延長(zhǎng)5.49～8.70 d[3]).因此,臨床藥師在今后工作中需提高警惕，對(duì)于排除常見發(fā)熱原因外的不明發(fā)熱，需考慮藥物熱可能，并與醫(yī)師密切溝通，及時(shí)采取有效措施。臨床藥師參與查房，協(xié)助醫(yī)師分析病情、制訂個(gè)體化用藥方案，對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，有助于提高合理用藥水平，保障患者用藥的安全性、經(jīng)濟(jì)性及有效性；同時(shí)，對(duì)于提高臨床藥學(xué)的地位具有重要意義。