何紅瑩，房鋒，宋天強(qiáng)

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肝膽腫瘤科/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/天津市“腫瘤防治”重點實驗室/天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

惡性腫瘤與良性腫瘤區(qū)別在于其侵襲和轉(zhuǎn)移能力。兩者的生物學(xué)過程涉及多個復(fù)雜的通路，需要許多基因參與。基因的調(diào)控機(jī)制非常精確且復(fù)雜，相關(guān)的研究仍方興未艾。針對浸潤與轉(zhuǎn)移的成因，目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)同Stephen Paget提出的“種子與土壤”假說[1-2]，即腫瘤轉(zhuǎn)移的器官偏好是因為具有轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞（種子）與器官的微環(huán)境（土壤）之間互作而創(chuàng)造有利的條件。以往的研究著重研究腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移的內(nèi)在分子病理學(xué)改變，而關(guān)于微環(huán)境改變的相關(guān)分子通路的研究較少。

腫瘤微環(huán)境被認(rèn)為是癌癥發(fā)生和進(jìn)展的主要因素之一。它包括非腫瘤細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或浸潤白細(xì)胞以及各種各樣的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和可溶性因子等。微環(huán)境中各因子相互作用及其與腫瘤細(xì)胞的互作非常復(fù)雜且僅有少部分機(jī)制明確。目前認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞可改變微環(huán)境以及宿主組織的特性，反之亦然。在腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境組成成分之間的“對話”中，胞外基質(zhì)有著不可或缺的地位。它由結(jié)構(gòu)蛋白和功能多樣的非結(jié)構(gòu)蛋白組成?；|(zhì)蛋白是異質(zhì)性很高的一類非結(jié)構(gòu)蛋白，它們可以通過細(xì)胞特異的膜表面受體結(jié)合到其他胞外基質(zhì)蛋白、生長因子以及細(xì)胞因子上[3]?；|(zhì)蛋白可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化，維持正常組織的穩(wěn)態(tài)[4]。它們通常在大部分成年人組織中低表達(dá)，但在炎癥反應(yīng)、組織修復(fù)、傷口愈合以及腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過程中高表達(dá)。這些蛋白包括骨調(diào)素、血小板反應(yīng)蛋白、CCN家族成員（Cyr61，CCN2和CCN3）、韌黏素、SPARC、腓骨蛋白以及骨膜蛋白（periostin，POSTN）等[5]。

本文主要圍繞POSTN在癌癥進(jìn)展的標(biāo)志性事件中的功能進(jìn)行總結(jié)。文章首先介紹POSTN的特性、結(jié)構(gòu)和功能，再分癌種詳細(xì)闡述POSTN在各種癌組織中的結(jié)合位點、功能以及與預(yù)后的關(guān)系，并探討其在癌癥進(jìn)展標(biāo)志性事件中的功能與作用。最后，結(jié)合最新研究進(jìn)展，探討POSTN在癌癥患者的耐藥和免疫過程中發(fā)揮的作用以及其作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物的價值。

1 POSTN基因

1.1 POSTN的一般特征

POSTN由Takeshita等[6]于1993年從小鼠的成骨細(xì)胞株MC3T3中被分離出來。鼠類POSTN定位于3號染色體，共含有811個氨基酸，大約30 kb，分子量約為90.2 kDa。人POSTN基因定位于13號染色體，大約36 kb，共包含23個外顯子并且，一共有836個氨基酸，分子量約為93 kDa。同源性分析顯示，POSTN具有高度的保守性，人和鼠POSTN的同源氨基酸可達(dá)89.2%。

1.2 POSTN的結(jié)構(gòu)特征

從結(jié)構(gòu)上來說，POSTN蛋白由811個氨基酸構(gòu)成，包括1個典型的缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的氨基端，1個半胱氨酸富集區(qū)連接的典型的信號序列， 4個同源結(jié)構(gòu)域以及羧基末端的親水結(jié)構(gòu)域。其氨基端有一個典型的信號序列，提示POSTN可能是一個分泌性蛋白。4個同源結(jié)構(gòu)域與昆蟲蛋白fasciclin I具有高度同源性，后者被發(fā)現(xiàn)在果 蠅中起黏附分子作用，而POSTN被發(fā)現(xiàn)通過與整合素（αvβ3，αvβ5，α6β4）的相互作用介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)細(xì)胞之間的黏著作化來維持用[7]。由于人源POSTN在羧基末端的親水結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)了多種形式的選擇性剪切，這使得人源POSTN出現(xiàn)了多種亞型。這些亞型存在于不同的組織中，并且表達(dá)在胚胎發(fā)育和骨質(zhì)生長的各個過程中[8-11]。

1.3 POSTN的功能特征

功能上，POSTN蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分，在大部分胎兒組織中顯著表達(dá)，在胚胎發(fā)育過程中起重要作用。在成體中，POSTN蛋白在多種組織中具有表達(dá)，并特異表達(dá)于正常骨膜及牙周組織，對骨骼牙齒的發(fā)育和結(jié)構(gòu)的維持起關(guān)鍵作用[11-12]。當(dāng)敲除POSTN基因表達(dá)以后，小鼠會出現(xiàn)類似侏儒、門齒缺失等牙周疾病的癥狀[13]。

2 POSTN在惡性腫瘤中的表達(dá)

2.1 POSTN與非小細(xì)胞肺癌

在正常肺組織中，POSTN僅弱表達(dá)于部分細(xì)支氣管基底膜上，但在肺細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞上沒有表達(dá)。在肺癌組織中，POSTN表達(dá)于間葉組織，而不在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)[14]。Sasaki等[15]研究分析102例非小細(xì)胞肺癌（N SCLC）患者的臨床病理資料，通過RNA原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，POSTN高表達(dá)于非小細(xì)胞肺癌的腫瘤間質(zhì)部分中，但在腫瘤組織中表達(dá)很低。這說明其很有可能促進(jìn)了腫瘤組織的浸潤。通過RT-PCR方法，檢測到在這102例患者的肺癌標(biāo)本中有50例（49.0%）有POSTN的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并且其預(yù)后要明顯差于無POSTN表達(dá)者（P=0.033 8）。他們還通過檢測NSCLC患者的血清POSTN濃度，發(fā)現(xiàn)NSCL C患者與對照組的血清POSTN濃度無明顯差異，但是NSCLC患者的血清P OSTN濃度在術(shù)后4周明顯降低，并且血清POSTN濃度較高（＞962 ng/mL）者的預(yù)后更差（P=0.040 6）。Hong等[14]通過Western blot檢測了腫瘤組織、正常組織和癌旁組織中的POSTN蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示POSTN在腫瘤組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織（P=0.000）和正常組織（P=0.017），但正常組織和癌旁組織之間的表達(dá)沒有明顯差異（P=0.978）。免疫組化證實POSTN高表達(dá)于NSCLC的間充質(zhì)部分，而不在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。生存分析結(jié)果顯示，POSTN高表達(dá)者的3年生存率為45.4%，明顯低于POSTN低表達(dá)者的81.5%（P=0.036），并且多因素分析顯示POSTN高 表達(dá)是影響預(yù)后的獨立危險因素（P=0.011）。另一項研究[16]通過免疫組化檢測了93例NSCLC標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)POSTN在腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞共同聚集的區(qū)域呈高表達(dá)狀態(tài)。生存分析顯示 POSTN高表達(dá)患者的預(yù)后有更差的趨勢（HR=1.80，95% CI= 0.99～3.27，P=0.050），其1年和2年生存率分別為74%和63%，相比之下，POSTN低表達(dá)者的1年和2年生存率則為85%和72%。最新一項日本學(xué)者[17]研究納入了184例NSCLC，包括134例腺癌，39例鱗癌以及11例其他病理類型。POSTN高表達(dá)組的5年腫瘤特異生存率為77.6%，明顯低于P OSTN低表達(dá)組的94.4%（P=0.001 34），進(jìn)一步的多因素分析證明POSTN高表達(dá)是影響NSCLC患者預(yù)后的獨立危險因素（HR=3.65，95% CI= 1.04～12.84，P=0.0439）。

2.2 POSTN與結(jié)腸癌

Ben等[18]利用ELISA在術(shù)前分別檢測了67例結(jié)直腸癌患者和120例結(jié)腸息肉及腺瘤等對照組患者血液中的POSTN濃度，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者的血清POSTN濃度明顯高于后者，并且較高的POSTN濃度與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、較差的分期及預(yù)后密切相關(guān)。而在術(shù)后，結(jié)腸癌患者血液中的POSTN濃度明顯降低，這表明術(shù)前血清中增高的POSTN來自腫瘤組織。 他們還通過RT-PCR發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中POSTN的表達(dá)要明顯高于正常組織，但是在SW480，HT-29，LS174T和SW620等4個結(jié)腸癌細(xì)胞系中均未檢測出POSTN mRNA。因此，他們認(rèn)為POSTN可能由腫瘤周圍的間質(zhì)細(xì)胞分泌，而不是由結(jié)腸癌細(xì)胞直接分泌。

Xiao等[19]利用奧沙利鉑和氟尿嘧啶處理了HT-29和SW480兩種結(jié)腸癌細(xì)胞系，隨后通過RTPCT和Western blot檢測了兩種細(xì)胞系中POSTN的表達(dá)，POSTN在mRNA和蛋白水平的表達(dá)均明顯增高。在對POSTN進(jìn)行沉默以后，化療藥物導(dǎo)致的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡明顯增加。在隨后的機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)降表達(dá)POSTN后能夠明顯抑制survivin的表達(dá)，而后者作為凋亡抑制蛋白具有明顯的抗細(xì)胞凋亡作用。此外，POSTN的過表達(dá)促進(jìn)了survivin的表達(dá)以及Akt的磷酸化，而這個過程可以被PI3K的特異性抑制劑LY294002阻斷。因此，該研究認(rèn)為POSTN通過PI3K/Akt/survivin通路誘導(dǎo)了結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)生化療耐藥。

近期，一項納入了1 135例結(jié)腸癌病例的韓國研究[20]通過免疫組化發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌腫瘤基質(zhì)中的高表達(dá)POSTN與腫瘤位于近端結(jié)腸、腫瘤呈浸潤性生長模式、較差的TNM分期、腫瘤出芽及壞死等因素密切相關(guān)，并且高表達(dá)POSTN的患者更容易 出現(xiàn)CpG島甲基子表型陽性和BRAF突變。多因素分析顯示，腫瘤基質(zhì)POSTN高表達(dá)是影響結(jié)腸患者腫瘤特異性生存期和無病生存期的獨立危險因素。

2.3 POSTN與肝癌

Jang等[21]運(yùn)用免疫組化檢測了149例經(jīng)手術(shù)治療的肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者的組織標(biāo)本，并分析了POSTN與相關(guān)臨床病理因素的關(guān)系。免疫組化結(jié)果顯示POSTN主要定位于HCC細(xì)胞的胞漿中，其表達(dá)程度與多發(fā)腫瘤、微血管浸潤以及較差的病理分期有關(guān)，而生存分析結(jié)果顯示POSTN高表達(dá)患者的預(yù)后更差，其5年生存率明顯短于低表達(dá)者（56.2% vs. 77.5%，P=0.002），并指出利用POSTN聯(lián)合微血管侵犯可以作為預(yù)測HCC預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

Chen等[22]研究證明POSTN和硫酸酯酶2（sulfatase 2，SULF2）共同表達(dá)于HCC細(xì)胞中，并且與較差的預(yù)后密切相關(guān)。他們通過篩選和實驗發(fā)現(xiàn)POSTN 在SULF2誘導(dǎo)的HCC血管生成中扮演了重要的效應(yīng)作用。通過沉默HCC細(xì)胞POSTN的表達(dá)能夠顯著抑制SULF2誘導(dǎo)的腫瘤血管生成以及腫瘤生長。POSTN在HCC腫瘤組織中的表達(dá)明顯高于癌旁正常組織，而相比于低表達(dá)者，POSTN高表達(dá)HCC患者的預(yù)后更差（P=0.01）。此外在機(jī)制研究中，他們還證明SULF2是通過TGFβ1-SMAD通路來促進(jìn)POSTN的表達(dá)。

Liu等[23]首先發(fā)現(xiàn)在乏氧環(huán)境下，HCC細(xì)胞系SMMC7721和Hep3B的POSTN mRNA水平比正常時分別增加了2.4倍和3.7倍，該結(jié)果同樣在蛋白水平得到了驗證。而在沉默乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1α之后能明顯抑制乏氧環(huán)境下HCC細(xì)胞POSTN的表達(dá)。隨后他們的試驗證 明，在乏氧環(huán)境下三氧化二砷的半抑制濃度要明顯高于正常環(huán)境。而在利用POSTN的shRNA對SMMC7721和Hep3B兩種HCC細(xì)胞進(jìn)行處理后，三氧化二砷的半抑制濃度分別下降了42%和53%，并且下調(diào)POSTN的表達(dá)促進(jìn)了三氧化二砷誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡。這表明POSTN能夠提高HCC細(xì)胞在乏氧環(huán)境下對三氧化二砷的耐受能力。

2.4 POSTN與乳腺癌

Puglisi等[24]利用免疫組化檢測乳腺癌患者的腫瘤組織切片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POSTN主要定位于腫瘤間質(zhì)和腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中，其中細(xì)胞質(zhì) 的表達(dá)率達(dá)到了57%（108/189），而在正常乳腺組織中未發(fā)現(xiàn)POSTN的表達(dá)。進(jìn)一步的分析顯示腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中POSTN的表達(dá)與腫瘤大小、孕激素受體以及VEGF的表達(dá)密切相關(guān)，提示POSTN可能參與了乳腺癌細(xì)胞的增殖和血管生成。該研究還發(fā)現(xiàn)POSTN不僅定位于腫瘤間質(zhì)和腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)，還有12%的病例出現(xiàn)了POSTN的細(xì)胞核表達(dá)，并且在兩種乳腺癌細(xì)胞系中均發(fā)現(xiàn)了核表達(dá)POSTN。一般認(rèn)為POSTN是一種分泌型蛋白，主要表達(dá)于胞漿和間質(zhì)當(dāng)中，但該研究結(jié)果提示POSTN有可能在胞核內(nèi)參與了轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。

Nuzzo等[25]研究顯示POSTN在乳腺癌腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著低于基質(zhì)細(xì)胞。在這項中位隨訪時 間18.7年的研究中，不論是乳腺癌腫瘤細(xì)胞還是腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中POSTN的表達(dá)都與乳腺癌全因死亡率和癌癥特異性死亡率無關(guān)。但在隨后的亞組分析中作者根據(jù)這兩種細(xì)胞成分的POSTN進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞均高表達(dá)POSTN的患者的預(yù)后最差。

Li等[26]的研究納入了259例早期 乳腺癌患者，所有患者均行保乳手術(shù)及術(shù)后放療。他們通過免疫組化檢測POSTN的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)POSTN在乳腺癌中的表達(dá)率為35%（97/259），并且乳腺癌的表達(dá)與組織學(xué)分級、淋巴結(jié)狀態(tài)、分子亞型、ER及PR狀態(tài)還有Ki-67的表達(dá)密切相關(guān)。多因素分析的結(jié)果顯示POSTN是影響預(yù)后的獨立危險因素。更為重要的是發(fā)現(xiàn)POSTN的表達(dá)增加了早期乳腺癌患者術(shù)后5年內(nèi)的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險（95.8% vs. 89.0%，P=0.017）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險（92.3% vs. 79.1%，P=0.001）。

2.5 POSTN與其他腫瘤

Ryner等[27]發(fā)現(xiàn)POSTN在化療耐 藥及化療后復(fù)發(fā)的卵巢癌標(biāo)本中的表達(dá)明顯高于化療敏感的卵巢癌患者標(biāo)本，并通過體內(nèi)試驗證明 POSTN促進(jìn)了卵巢癌對鉑類藥物的化療耐藥。POSTN高表達(dá)組卵巢癌患者的中位PFS僅12個月，明顯短于低表達(dá)組的27個月（P=0.000 1）。在膽管細(xì)胞型肝癌（CCA）中，一項納入了68例CCA患者的研究[28]通過ELISA 證明CCA患者的血清POSTN水平明顯高于由健康志愿者、肝臟良性病以及乳腺癌患者組成的對照組，并且血清POSTN水平還被證明是影響預(yù)后的獨立危險因素，表明POSTN可以作為CCA患者的預(yù)后指標(biāo)。在胃癌組織中POSTN的水平要明顯高于 胃潰瘍組織，并且有隨著胃癌分期的增高而增多的趨勢[29]。在食管癌中，POSTN高表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)與較差的預(yù)后密切相關(guān)[30]。

盡管POSTN在大多數(shù)惡性腫瘤中均高表達(dá)，但也有例外，Kim等[31]發(fā)現(xiàn)POS TN高表達(dá)于正常膀胱基質(zhì)中，但在大部分膀胱癌組織中的表達(dá)較低。更值得注意的是，POSTN還被發(fā)現(xiàn)與膀胱腫瘤分級呈負(fù)相關(guān)，G1、G2和G3期膀胱癌的POSTN表達(dá)率分別為81.8%（9/11）、40.0%（4/10）和33.3%（4/12）（P＜0.05）。由此說明，不同條件可影響POSTN在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的不同功能。

3 POSTN在癌癥進(jìn)展標(biāo)志性事件中的作用

3.1 POSTN與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

POSTN作為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，不僅可以增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附作用，還能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞 的侵襲轉(zhuǎn)移能力。腫瘤細(xì)胞在發(fā)生發(fā)展的過程中獲得了很多重要的生物學(xué)特征，例如可以逃逸細(xì)胞凋亡及接觸抑制現(xiàn)象喪失，獲得無限增殖能力；細(xì)胞間黏附能力降低，更易于侵潤組織，誘導(dǎo)血管生成，逃避免疫監(jiān)控，獲得侵襲轉(zhuǎn)移潛能。研究發(fā)現(xiàn)POSTN在腫瘤細(xì)胞獲得上述相關(guān)特性的過程中發(fā)揮著重要的作用。POSTN被證明促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移。Malanchi等[32]發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能夠在轉(zhuǎn)移器官中誘導(dǎo)POSTN的表達(dá)，這是形成轉(zhuǎn)移瘤的關(guān)鍵。不表達(dá)POSTN小鼠的肺轉(zhuǎn)移瘤的個數(shù)要明顯少于對照組的野生型小鼠，這也證明POSTN是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一個主要因素。Bao等[33]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移灶中，POSTN的表達(dá)明顯高于原發(fā)灶，通過對原本低表達(dá)POSTN的弱轉(zhuǎn) 移性CX-1NS結(jié)腸癌細(xì)胞系進(jìn)行轉(zhuǎn)染，使其過表達(dá)POSTN，隨后的裸鼠成瘤試驗證明過表達(dá)組的肝臟轉(zhuǎn)移瘤成瘤能力明顯強(qiáng)于對照組，表明過表達(dá)POSTN提高了結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。

在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，免疫系統(tǒng)的調(diào)控是至關(guān)重要的。在惡性膠質(zhì)瘤中，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分泌POSTN來吸引腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。Zhou等[34]發(fā)現(xiàn)在破壞POSTN在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的表達(dá)后能夠抑制其吸引腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并阻礙腫瘤的增長。所以，POSTN能夠調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞之間的相互作用，并可能促進(jìn)了惡性膠質(zhì)瘤的增長。在頭頸部腫瘤中，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β3能夠誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生POSTN來促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[35]。

還有研究[36]表明POSTN在黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤中的表達(dá)量明顯高于原發(fā)灶（P=0.03）。而在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清中也檢測出POSTN的表達(dá)明顯上升[37]。Lambert等[38]發(fā)現(xiàn)POSTN在高侵襲性的基底細(xì)胞樣型乳腺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，并對其維持乳腺癌干細(xì)胞干性起重要作用。

3.2 POSTN與腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）

EMT首先在胚胎發(fā)育過程中被發(fā)現(xiàn)，隨后被證明參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。EMT使上皮細(xì)胞之間的細(xì)胞黏附力逐漸下降，并逐漸獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性，從而容易發(fā)生遷移和轉(zhuǎn)移，這個過程在上皮來源惡性腫瘤中具有非常重要的意義。EMT受多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的調(diào)控，多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和細(xì)胞間黏附蛋白參與其中[39-41]。POSTN被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控EMT參與了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

上皮-鈣黏蛋白（E-cad）的丟失以及表達(dá)波形蛋白（vimentin）是上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的標(biāo)志，這是腫瘤細(xì)胞獲得惡性潛能的一個重要步驟[42]。Lv等[43]發(fā)現(xiàn) POSTN參與了食管鱗狀細(xì)胞癌的EMT。該研究納入了58例接受根治性手術(shù)的食管鱗癌患者，利用免疫組化檢測POSTN、E-cad和vimentin的表達(dá)水平。結(jié)果顯示鱗癌組織中E-cad的陽性率顯著低于癌旁組織，而vimentin在鱗癌組織中的陽性 表達(dá)率則明顯高于癌旁組織，與vimentin類似，POSTN在鱗癌細(xì)胞中表達(dá)率更高（P=0.001）。Spearman相關(guān)性分析顯示POSTN的表達(dá)與vimentin呈正相關(guān)（r=0.130，P＜0.001），與E-cad呈負(fù)相關(guān)（r=-0.339，P＜0.001）。研究還證明POSTN的表達(dá)與TNM分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯，并且是食管鱗癌患者較差OS（P=0.022）和DFS（P=0.019）的獨立危險因素。因此認(rèn)為POSTN在食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào)并參與其EMT過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，并最終影響預(yù)后。

Hu等[44]利用慢病毒載體轉(zhuǎn)染成功使PC3和DU145前列腺癌細(xì)胞系過表達(dá)POSTN，通過MTT、Transwell及劃痕試驗證明POSTN的過表達(dá)促進(jìn)了PC3和DU145前列腺癌細(xì)胞系的增殖、侵襲和遷移能力。Western blot檢測轉(zhuǎn)染組和對照組細(xì)胞EMT相關(guān)標(biāo)志物，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染組的N-cadherin和纖連蛋白水平明顯高于對照組，且E-cadherin的表達(dá)明顯弱于對照組，提示過表達(dá)POSTN促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的EMT。他們在機(jī)制研究中還進(jìn)一步發(fā) 現(xiàn)，POSTN通過STAT3/Twist1通路調(diào)控TGF-β誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞EMT。

另一項研究[45]發(fā)現(xiàn)，在膽管細(xì)胞型肝癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）中POSTN的表達(dá)也被發(fā)現(xiàn)明顯高于癌旁組織，并與間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物N-cadherin、vimentin和纖連蛋白的表達(dá)相關(guān)。該研究還比較了未分化ICC細(xì)胞系HuH28和中分化ICC細(xì)胞系HuCCT-1中POSTN的表達(dá)，結(jié)果顯示前者的表達(dá)顯著高于后者。此外，他們還發(fā)現(xiàn)HuH28細(xì)胞培養(yǎng)基中的POSTN水平也明顯高于HuCCT-1。在利用小干擾RNA對HuH28細(xì)胞進(jìn)行POSTN的降表達(dá)以后，其間質(zhì)細(xì)胞樣表型顯著減少，伴隨的是上皮細(xì)胞樣表型的顯著增高，提示出現(xiàn)了與EMT逆向的間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化。同時，沉默POSTN基因后，HuH28細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力均明顯下降，而對吉西他濱的化療敏感性則顯著增高。在胃癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和乳腺癌的研究中也都發(fā)現(xiàn)了POSTN參與了腫瘤細(xì)胞的EMT[46-48]。

3.3 POSTN與腫瘤血管生成

POSTN被證明可以促進(jìn)惡性腫瘤的血管生成。Shao等[49]利用裸鼠體內(nèi)成瘤試驗發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)POSTN的乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力顯著增強(qiáng)，并通過免疫組化比較對照組和過表達(dá)POSTN組的腫瘤血管密度，結(jié)果顯示后者的血管密度明顯增高。隨后通過多項細(xì)胞實驗反復(fù)驗證，證明POSTN能夠通過上調(diào)VEGF受體Flk-1/KDR的表達(dá)，來增強(qiáng)VEGF在乳腺腫瘤生成過程中的促血管生成作用。在結(jié)腸癌的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)POSTN的結(jié)腸癌細(xì)胞在小鼠肝臟形成轉(zhuǎn)移瘤的血管密度明顯高于對照組，提示POSTN在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的形成過程中促進(jìn)了血管生成[33]。

另一項研究發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤中，POSTN的高表達(dá)與腫瘤血管生成及較差的預(yù)后有關(guān)。該研究利用免疫組化分別檢測骨肉瘤和骨軟骨瘤中POSTN的表達(dá)，結(jié)果顯示骨肉瘤中POSTN的陽性表達(dá)率要顯著高于骨軟骨瘤（80.9% vs. 14.7%，P＜0.05），其表達(dá)與骨肉瘤組織分型、Enneking分期和腫瘤大小有關(guān)。進(jìn)一步分析了POSTN與腫瘤血管生成的關(guān)系，POSTN的表達(dá)與VEGF呈正相關(guān)，并且POSTN高表達(dá)者的微血管密度要明顯高于正常骨組織。多因素分析證實POSTN高表達(dá)是影響骨肉瘤患者預(yù)后的獨立危險因素[50]。

3.4 POSTN與免疫逃逸

免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也是癌癥進(jìn)展的一個關(guān)鍵因素，POSTN在腫瘤的免疫逃逸過程也起到促進(jìn)作用。Zhou等[51]在神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞干擾POSTN表達(dá)，誘導(dǎo)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞富集于腫瘤周圍，抑制腫瘤生長。在乳腺癌轉(zhuǎn)移的早期，POSTN可促進(jìn)髓樣抑制細(xì)胞在肺部的積累[52]。POSTN的缺失可減少骨髓中嗜中性和單核細(xì)胞群的含量，并抑制髓樣抑制細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶位的積累。同時，POSTN缺陷的髓樣抑制細(xì)胞中ERK、Akt和STAT3的激活較弱，且POSTN缺陷會使髓樣抑制細(xì)胞的免疫抑制功能降低，從而影響腫瘤進(jìn)展。另外，研究還發(fā)現(xiàn)POSTN的促轉(zhuǎn)移功能僅限于ER陰性的乳腺癌患者。免疫逃逸機(jī)制多樣，而POSTN的這些機(jī)制中的功能直到最近幾年才開始被研究。因而，研究POSTN在免疫逃逸機(jī)制中的作用將具有一定的創(chuàng)新性。

4 POSTN與耐藥

一些實體瘤的耐藥也與POSTN有關(guān)。Liu等[53]揭示了POSTN在胰腺癌對吉西他濱的耐藥形成過程起到重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外的胰腺癌細(xì)胞中沉默POSTN基因會導(dǎo)致胰腺癌對吉西他濱敏感，說明POSTN可作為胰腺癌抗耐藥療法的靶點。除此之外，POSTN也在非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、以及膠質(zhì)瘤的化療耐藥機(jī)制扮演重要角色。Ryner等[54]發(fā)現(xiàn)POSTN水平與卵巢癌對順鉑耐藥相關(guān)?；|(zhì)中POSTN水平高的患者表現(xiàn)出對順鉑耐藥，而低POSTN水平的患者則未出現(xiàn)耐藥。在體外用POSTN處理A2780卵巢癌細(xì)胞可誘導(dǎo)順鉑耐性，同時激活A(yù)kt通路。同時添加Akt抑制劑后，可逆轉(zhuǎn)這些變化。POSTN與卵巢癌順鉑耐藥的相關(guān)性也在一項大隊列中得到驗證。該研究中繪制了化療抗性的患者的卵巢癌細(xì)胞的表達(dá)譜，其中POSTN在耐藥患者的組織中顯著高表達(dá)，且重組POSTN可增加卵巢癌細(xì)胞對卡鉑和紫杉醇的耐藥[54]。在SGC-7901細(xì)胞中過表達(dá)POSTN使這些細(xì)胞對順鉑和氟二氧嘧啶 耐藥，凋亡率降低。這些過表達(dá)POSTN的細(xì)胞中Bax和p53顯著降低，且Bcl-2蛋白含量升高，Akt的磷酸化水平也較高[55]?；謴?fù)p53的表達(dá)量或使用Akt抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥性。

除化療藥 物外，抗血管生成藥物的耐藥 性也與POSTN相關(guān)。血管重新生成是腫瘤在VEGF-A阻斷療法中產(chǎn)生耐藥后最顯著的表現(xiàn)之一。Ioanna等[56]揭示了胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在產(chǎn)生耐藥后的血管重 生成依賴于POSTN。在小鼠中敲除POSTN成纖維生長因子2（FGF2）的上調(diào)受阻。FGF2的上調(diào)是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌 腫瘤逃逸抗血管生成療法的機(jī)制之一。高表達(dá)POSTN與M2樣巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物水平相關(guān)，而用抗集落刺激因子1受體抗體處理可降低巨噬細(xì)胞水平，從而抑制胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在VEGFA阻斷療法過程中產(chǎn)生的耐藥性。

5 總 結(jié)

近年來的相關(guān)研究表明POSTN除了在特定的生理組織和生理過程中發(fā)揮作用外，其在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起到了非常關(guān)鍵 的作用。POSTN可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖并影響其 侵襲轉(zhuǎn)移，促進(jìn)EMT及腫瘤血管生成。這些研究為研發(fā)診斷、預(yù)后評估以及治療的靶點提供新思路。先前的研究揭示了POSTN主要由癌細(xì)胞周圍的間葉細(xì)胞生成及分泌的。該過程涉及細(xì)胞表面受體之間的互作，包括整合素[57]，觸發(fā)了相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為腫瘤細(xì)胞的生存和生長創(chuàng)造適宜的微環(huán)境。在癌癥免疫逃逸過程，POSTN可促進(jìn)髓樣抑制細(xì)胞在肺部的積累及其免疫抑制功能；在耐藥機(jī)制上，POSTN作用于Akt以及p53信號通路，對化療藥以及抗血管生成藥的耐藥性均有促進(jìn)作用。

目前，研究POSTN在腫瘤的進(jìn)展中的作用依然需要解決幾個問題：⑴ 研究POSTN在腫瘤細(xì)胞生存、浸潤、血管生成以及轉(zhuǎn)移過程中的機(jī)制；⑵ 識別調(diào)節(jié)POSTN表達(dá)的因子，這些因子是否癌種特異性？⑶ 識別與POSTN互作并共同參與促進(jìn)癌細(xì)胞生存、浸潤和血管生 成以及強(qiáng)化癌細(xì)胞對低氧和化學(xué)物質(zhì)的耐受度等生物學(xué)過程的蛋白；⑷ 識別POSTN在不同腫瘤中作用差異的因素；⑸ 確定不同癌細(xì)胞是否單獨表達(dá)或分泌POSTN。POSTN作為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白可以幫助我們進(jìn)行惡性腫瘤的診斷以及判斷病情和預(yù)后，并且有可能作為新的治療靶點。深入探索POSTN的腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、免疫逃逸以及耐藥機(jī)制的作用的研究將會層出不窮，為惡性腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后評估提供新思路。