陸運(yùn) 馬騰 王雷 薛濤

肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，肺癌的主要組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）（80%-85%），其中NSCLC主要分為鱗狀細(xì)胞癌（25%）、肺腺癌（40%）和大細(xì)胞癌[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC最常見和最主要的轉(zhuǎn)移途徑。也是影響分期和預(yù)后的最重要因素。因此，準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)的病理狀態(tài)對于指導(dǎo)手術(shù)方法的選擇、制定合適的淋巴結(jié)清掃方案、判斷預(yù)后、提高肺癌患者的生存率以及改善生活質(zhì)量具有重要意義。然而，通過現(xiàn)有手段，術(shù)前很難準(zhǔn)確判斷早期NSCLC患者的淋巴結(jié)受累情況。因此，在早期NSCLC中，尤其是在臨床I期NSCLC患者中，淋巴結(jié)清掃方式一直存在很大爭議。本文將對國內(nèi)外NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律和淋巴結(jié)清掃方式的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 NSCLC淋巴結(jié)引流路徑研究

肺臟淋巴引流主要由兩大系統(tǒng)組成，即間質(zhì)淋巴管和實(shí)質(zhì)淋巴管[2]。兩個(gè)主要淋巴引流系統(tǒng)之間有豐富的吻合支，并且變異較多。肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也與淋巴引流有關(guān)。肺組織產(chǎn)生的淋巴液首先流回段支氣管周圍的淋巴結(jié)，然后沿著段間流回葉門，然后通過葉間流回肺門。來自右上葉的淋巴液主要通過氣管旁通路和靜脈間隙通路注入右頸靜脈角，一部分淋巴液回流至隆突下淋巴結(jié)，然后沿著右兩條通路上升。左上葉的淋巴液主要沿動(dòng)脈間隙和氣管旁通道向上流動(dòng)，而另一部分先回流至隆突下的淋巴結(jié)，然后沿左側(cè)兩條通道上行，最后流入左頸靜脈角。來自一些舌段的淋巴液可以流回食管旁淋巴結(jié)和下肺韌帶的淋巴結(jié)。來自右中、下葉和左下葉的淋巴液可以首先回流至食管旁淋巴結(jié)和下肺韌帶淋巴結(jié)，向上注入隆突下淋巴結(jié)，或者直接回流至隆突下淋巴結(jié)，然后分別沿左右兩條路徑向上注入右頸靜脈角和左頸靜脈角。研究[3]表明，在左下葉的淋巴液注入隆突下淋巴結(jié)后，相當(dāng)一部分淋巴液沿著右側(cè)兩條通道注入右頸靜脈角。除了兩肺下葉的淋巴液向上回流外，一部分淋巴液通過膈肌注入腹腔淋巴結(jié)。

2 NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素

NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為常見，其轉(zhuǎn)移規(guī)律一般是“自上而下，由遠(yuǎn)及近，由肺內(nèi)到肺外”，掌握肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，充分了解其特點(diǎn)，有助于術(shù)中徹底清掃淋巴結(jié)，同時(shí)為放療靶區(qū)設(shè)定提供理論依據(jù)。一般認(rèn)為肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受原發(fā)腫瘤的位置、大小、病理類型和分化程度等多種因素影響[4]。

2.1 原發(fā)腫瘤位置 對于上葉肺癌，Okada[5]調(diào)查了406例上葉NSCLC患者的淋巴結(jié)引流模式，所有患者均無隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。類似地，Aokage及其同事[6]回顧了1,099例上葉NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)上葉NSCLC很少轉(zhuǎn)移到隆突下淋巴結(jié)（1.8%, 20/1,099）；另外對下葉腫瘤，下葉具有獨(dú)特的淋巴結(jié)引流模式。Okada[5]已經(jīng)報(bào)道47例病理N2患者中只有2例在沒有隆突下轉(zhuǎn)移的情況下出現(xiàn)跳躍性上縱隔轉(zhuǎn)移?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，可以認(rèn)為右下葉NSCLC患者術(shù)中肺門淋巴結(jié)和隆突下均無轉(zhuǎn)移時(shí)可以不清掃上縱隔淋巴結(jié)。另外法國的Riquet教授等[7]開展了一項(xiàng)研究，研究結(jié)果表明腫瘤位置無法預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移形式。手術(shù)治療的NSCLC，完整的系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃仍然是唯一可接受的治療方案。問題在于如何達(dá)成共識、如何形成指南，從而規(guī)范我們的臨床治療，使患者獲益最大化。

2.2 原發(fā)腫瘤大小 來自大樣本的研究表明原發(fā)灶腫瘤的大小是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后的極其重要因素，同樣也是影響分期的一個(gè)實(shí)質(zhì)性因素。

目前國內(nèi)外的多項(xiàng)相關(guān)研究均證實(shí)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑存在顯著相關(guān)性，其中Baba等[8]報(bào)道的一項(xiàng)關(guān)于腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)分析顯示，對腫瘤直徑≤1 cm的NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為3.4%。Shi等[9]報(bào)道研究表明對于腫瘤直徑≤2 cm的NSCLC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為14.1%。上海市胸科醫(yī)院的研究[10]顯示腫瘤大小≤1 cm、＞1 cm至≤2 cm和＞2 cm至≤3 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為3.2%、14.5%和31.1%。同樣結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果提示在腫瘤直徑≤3 cm的肺腺癌中即使腫瘤≤1 cm，仍有可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，因此并不能單純的根據(jù)腫瘤大小來決定是否行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，同時(shí)隨著腫瘤直徑的增大其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨之增大。

2.3 主要組織學(xué)成分 鱗狀細(xì)胞癌患者很少存在隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但腺癌患者顯示出顯著的差異。最重要的是，與鱗狀細(xì)胞癌患者相比，腺癌患者更易發(fā)生N1和N2的轉(zhuǎn)移。關(guān)于腺癌的主要組織學(xué)成分，貼壁生長為主型一般淋巴結(jié)狀態(tài)為陰性，而微乳頭和實(shí)性成分為主型淋巴結(jié)狀態(tài)常常表現(xiàn)為陽性[11]。因此，需要全面揭示主要組織學(xué)成分與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的具體關(guān)系。一般對于原位腺癌和微浸潤腺癌來說，不論腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性幾乎為零，貼壁生長為主型一般較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)即使發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也多為pN1，而對于病理亞型為實(shí)體狀為主的浸潤性腺癌和微乳頭狀為主的浸潤性腺癌，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率會(huì)顯著高于其他病理亞型且淋巴結(jié)分期也較晚[10]。

目前尚無明確證據(jù)證實(shí)不同的肺腺癌亞型是否會(huì)通過影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)一步影響患者預(yù)后，這尚需要更多的基礎(chǔ)研究來證實(shí)。但不同肺腺癌病理亞型對應(yīng)的預(yù)后不同，意味著不同病理亞型間潛在著生物學(xué)侵襲性方面的差異。

2.4 腫瘤標(biāo)記物 已知臨床Ia期NSCLC患者血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）水平與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，Hattori的研究[12]顯示CEA水平是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子。當(dāng)出現(xiàn)下葉臨床I期腺癌時(shí)，提示高CEA水平與上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，此外，Haruki的研究[12]表明CEA升高與下葉臨床I期肺腺癌中的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高度相關(guān)?；谶@些研究，保留正常水平CEA的下葉臨床I期NSCLC患者的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移似乎是合理的。然而，我們需要更多的證據(jù)來證實(shí)CEA的意義，并闡明其他腫瘤標(biāo)志物的作用。

2.5 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS） 在NSCLC患者中，EGFR通過誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞來改變增殖速度，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的出現(xiàn)，為肺癌腫瘤細(xì)胞提供浸潤及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[13]。在亞裔肺腺癌患者中，EGFR突變率近50%[14]，而KRAS的突變率僅為4%-24%[15]。且兩者突變被認(rèn)為是相互獨(dú)立的[16]。其EGFR突變狀態(tài)對肺腺癌治療及預(yù)后均產(chǎn)生重要影響，EGFR的存在與N2淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移相關(guān)，同樣其往往提示更好的預(yù)后[17]。Li等[18]通過對177例亞洲肺癌患者的研究證實(shí)熱點(diǎn)突變基因（EGFR和KRAS）與N2跳躍模式之間顯著相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，缺乏EGFR突變會(huì)降低手術(shù)切除的NSCLC患者的生存率和無病生存率[19]。有兩項(xiàng)研究[20,21]表明，手術(shù)切除的KRAS突變患者的生存率降低，而EGFR突變預(yù)后較好。但王珊等[22]認(rèn)為EGFR及KRAS與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無明顯相關(guān)性。

2.6 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）-C和VEGF-D及其相應(yīng)的受體血管內(nèi)皮生長因子受體3（vascular endothelial growth factor receptor 3, VEGFR3）VEGF-C、VEGF-D及VEGFR3被許多人認(rèn)為是腫瘤相關(guān)淋巴管發(fā)育的主要參與者，在NSCLC的腫瘤模型中，VEGF-C和EGFR3的存在導(dǎo)致增殖、侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也有證據(jù)支持腫瘤來源的VEGF-C誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前淋巴結(jié)的淋巴管發(fā)育，從而為癌細(xì)胞的到達(dá)和宿主做好準(zhǔn)備[23]。

2.7 臟層胸膜侵犯 臟層胸膜含有極其豐富的淋巴管網(wǎng)，并且廣泛分布于肺臟組織表面，通過穿入的肺內(nèi)淋巴系統(tǒng)匯入支氣管旁的淋巴系統(tǒng)，最終匯入至肺門淋巴結(jié)[24]，表明胸膜淋巴引流是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要途徑。另外臟層胸膜侵犯的腫瘤患者的細(xì)胞可以在胸腔內(nèi)發(fā)生廣泛播散，一旦被膈肌或壁層胸膜重新吸收則更容易發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這也說明臟層胸膜侵犯的患者初始復(fù)發(fā)部位可能以局部復(fù)發(fā)為主。Yanagawa等[25]研究表明，臟層胸膜侵犯患者局部復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提示臟層胸膜侵犯的患者手術(shù)中是需要更徹底地進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后再根據(jù)需要選擇性進(jìn)行輔助放化療或縱隔淋巴結(jié)區(qū)的照射治療等，以防止局部復(fù)發(fā)。

3 NSCLC淋巴結(jié)清掃方式研究進(jìn)展

淋巴結(jié)清掃對早期NSCLC的準(zhǔn)確分期和長期生存具有重要意義。然而目前，術(shù)前很難明確判斷NSCLC患者縱隔淋巴結(jié)受累情況，因此，臨床上NSCLC手術(shù)過程中縱隔淋巴結(jié)清掃方式一直以來存在很大爭議。根據(jù)歐洲胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)分類，一般有5種縱隔淋巴結(jié)的處理方式：（1）系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃（systematic lymph nodes dissection, SLND）；（2）淋巴結(jié)采樣（systematic lymph nodes sampling, SLNS）；（3）肺葉特異性淋巴結(jié)清掃（lobe-specif i c lymph nodes dissection, L-SLND）；（4）選擇性淋巴結(jié)活檢；（5）擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃[26]；國內(nèi)對于早期肺癌患者往往采用SLND、SLNS或L-SLND。究竟如何選擇一直以來存有爭議[27]。

3.1 SLND SLND要求切除包括隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的至少3站縱隔淋巴結(jié)，同時(shí)一并切除肺內(nèi)和肺門淋巴結(jié)[28]。當(dāng)右葉進(jìn)行淋巴結(jié)清掃時(shí)，應(yīng)切除縱隔淋巴結(jié)站點(diǎn)：#2R、#4R、#7、#8和#9，而對于左葉，切除縱隔淋巴結(jié)站點(diǎn)：#4L、#5、#6、#7、#8和#9。兩側(cè)，應(yīng)將N1淋巴結(jié)切除作為肺切除的一部分[29]。

3.2 L-SLND 肺葉特異性淋巴結(jié)清掃主要依據(jù)病灶的不同位置從而有選擇性地進(jìn)行特定區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，其理論依據(jù)主要是肺癌腫瘤細(xì)胞往往通過淋巴管路向特定的淋巴引流區(qū)域進(jìn)行轉(zhuǎn)移。

迄今為止有幾項(xiàng)回顧性研究旨在確定肺葉特異性淋巴結(jié)清掃術(shù)是否可以作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的選擇，并且可以提供臨床獲益。然而，不同的研究選擇不同的肺葉特異性淋巴結(jié)清掃術(shù)方案。Hishida等[30]的方案為：對于右上肺腫瘤，切除上縱隔淋巴結(jié)（#2R和#4R），同時(shí)左上葉切除上縱隔淋巴結(jié)和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（#4L、#5和#6）。對于上葉保留下縱隔淋巴結(jié)（#7、#8和#9）。對于下葉，切除下縱隔淋巴結(jié)（#7、#8和#9），而保留上縱隔淋巴結(jié)和或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。Adachi等[31]采用了相同的方案。Ishiguro等[32]的研究中采用了術(shù)中冰凍切片，右上肺腫瘤切除上縱隔淋巴結(jié)，左上肺切除主動(dòng)脈旁和上縱隔淋巴結(jié)，下葉切除下縱隔淋巴結(jié)。手術(shù)切除淋巴結(jié)時(shí)應(yīng)進(jìn)行冰凍切片分析，如果陽性，則進(jìn)行SLND。

3.3 SLNS 通過術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)為引導(dǎo)，移除一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)。Darling[29]建議對于右肺腫瘤，行第2R、4R、7、10R組采樣，左側(cè)腫瘤建議行第5、6、7、10L進(jìn)行采樣。目前NCCN指南仍推薦至少采集或切除3站淋巴結(jié)。Takizawa等[33]報(bào)道臨床I期NSCLC行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃組術(shù)后的5年總體生存率為78.0%，淋巴結(jié)采樣組術(shù)后的5年總體生存率約為76.2%，臨床I期NSCLC患者SLNS與SLND預(yù)后相當(dāng)。Stiles等[34]報(bào)道Ia期NSCLC患者楔形切除術(shù)中行SLNS相比未采樣的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)率更低，楔形切除手術(shù)聯(lián)合SLNS治療并不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥及住院時(shí)間，但卻可降低局部復(fù)發(fā)率，同時(shí)提高生存率。

3.4 淋巴結(jié)清掃數(shù)目的選擇 多數(shù)研究證實(shí)淋巴結(jié)清掃數(shù)量的可變性應(yīng)根據(jù)研究的設(shè)計(jì)類型、腫瘤分期和淋巴結(jié)站數(shù)來定。這種變化可能與預(yù)后價(jià)值有關(guān)，但也可能與解剖變異相關(guān)。為了分析在SLND中完成淋巴結(jié)清掃數(shù)量的變異及其對一系列NSCLC手術(shù)預(yù)后的影響，Riquet教授等[7]完成了該項(xiàng)研究，研究表明肺癌根治術(shù)中SLND的淋巴結(jié)的清掃數(shù)量呈正態(tài)分布，對術(shù)后總體生存率無顯著影響。從而表明術(shù)中清掃淋巴結(jié)的數(shù)量的最合適數(shù)目是任意的。但Rique教授的建議是依據(jù)解剖結(jié)構(gòu)行徹底的SLND。另有研究認(rèn)為術(shù)后患者生存率與清掃的淋巴結(jié)數(shù)量相關(guān)，淋巴結(jié)清掃的數(shù)量決定了更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期相關(guān)及指導(dǎo)后續(xù)治療[35,36]。Ludwig等[37]通過對SEER數(shù)據(jù)庫的分析研究，認(rèn)為肺葉切除患者手術(shù)中切除淋巴結(jié)個(gè)數(shù)在13個(gè)-16個(gè)之間，患者的生存獲益最高。Samayoa等[35]建議，早期NSCLC的肺葉切除治療應(yīng)包括至少10個(gè)淋巴結(jié)的清掃。周教授[38]認(rèn)為在早期NSCLC中淋巴結(jié)采樣術(shù)大于3站可顯著提高總生存率。

3.5 縱隔淋巴結(jié)清掃的不同方式的臨床價(jià)值 目前隨著越來越多的早期肺癌的發(fā)現(xiàn)，人們正不斷探索這部分肺癌病人的最佳切除方式，即如何最大可能減少手術(shù)創(chuàng)傷和生存獲益最大。目前在早期肺癌的淋巴結(jié)切除范圍、個(gè)數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

SLND與SLNS相比，并不能改善早期NSCLC患者的生存率。不過，SLND也并未增加死亡率或發(fā)病率，SLND仍被推薦用于早期NSCLC，因?yàn)樗梢酝ㄟ^增加淋巴結(jié)采集來提高對隱匿性N2疾病的識別來增強(qiáng)分期準(zhǔn)確性[39,40]，美國外科腫瘤學(xué)會(huì)（American College of Surgical Oncologists Group, ACOSOG）Z0030試驗(yàn)[41]表明SLND與SLNS相比平均手術(shù)時(shí)長僅延長14 min，術(shù)后平均引流量僅增加200 mL，術(shù)后住院時(shí)間僅延長1天。Izbicki[42]和Graham[43]認(rèn)為，SLND應(yīng)該常規(guī)用于早期NSCLC。一方面，SLND是否會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并不明確，以及諸如對總生存率和無病生存率結(jié)果的影響仍然存在爭議。另一方面，L-SLND和SLNS是否可以縮短整個(gè)治療時(shí)間并具有有效性、可靠性和適用性仍然不是很清楚。此外，有研究報(bào)道L-SLND增加了患者的復(fù)發(fā)可能。尤其是NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)存在多發(fā)性和跳躍性，早期NSCLC可出現(xiàn)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移從而導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高[44]。

來自日本的Adachi等[45]開展了一項(xiàng)研究，該研究表明，L-SLND在病理分期準(zhǔn)確性和術(shù)后生存上均不劣于SLND，提示L-SLND可作為早期NSCLC的手術(shù)治療的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方式。Shapiro等[46]也得出相似結(jié)論，其認(rèn)為早期NSCLC行SLND與L-SLND的患者其術(shù)后5年無瘤生存率和局部復(fù)發(fā)率之間無差異，而且L-SLND的手術(shù)并發(fā)癥相對更少。

4 結(jié)語與展望

雖然淋巴結(jié)清掃方式存在諸多爭議，目前術(shù)中指導(dǎo)N2淋巴結(jié)清掃程度的前哨淋巴結(jié)成像研究尚未完善。特定肺葉-淋巴引流圖譜已變得越來越可靠和實(shí)用，但仍有幾個(gè)重要問題需要回答。如腫瘤位置、大小、突變情況、分化程度和腫瘤標(biāo)志物對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)雜影響尚不清楚。目前美國（CALBG140503）和日本（JCOG0802/WJOG4607L）正在開展比較≤2 cm NSCLC的肺葉切除和局限性切除的隨機(jī)對照試驗(yàn)。因此，在這些隨機(jī)對照研究結(jié)果出來前，早期NSCLC的治療選擇仍存在疑問。那么，外科醫(yī)生在選擇手術(shù)方式時(shí)必須考慮最新的研究證據(jù)和患者的臨床情況，依據(jù)患者的身體條件情況、病灶影像特征及術(shù)前術(shù)中冰凍切片信息對患者施行個(gè)體化的淋巴結(jié)清掃策略。