王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 斯曉燕 張麗 李玥 劉小偉 王孟昭 施舉紅 張力

1 概述

由免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）治療引發(fā)的檢查點抑制劑肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是ICI相關(guān)并發(fā)癥的一種。CIP定義為在患者接受ICI治療后，胸部影像學(xué)出現(xiàn)新的浸潤影，臨床除外新的肺部感染或腫瘤進展等情況下，出現(xiàn)呼吸困難和/或其他呼吸體征/癥狀（包括咳嗽和活動后氣短等）[1]。

臨床試驗報道的CIP的發(fā)生率大多在3%-5%[2-6]。Wang等[4]最新的meta分析了125項研究的18,715例患者，均使用單藥程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1,PD-1）或PD-L1抑制劑治療，其中肺炎的發(fā)生率為2.79%（95%CI: 2.39%-3.23%），三級以上的肺炎發(fā)生率為0.67%（95%CI: 0.50%-0.89%）。另一項針對23項隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）研究的12,876例患者的meta分析提示，PD-1抑制劑相關(guān)的CIP發(fā)生率為5.17%，其中3級-5級CIP的發(fā)生率為4.14%；其中帕博利珠單抗3級-5級的CIP發(fā)生率似乎更高（5.64%）。相對而言，PD-L1抑制劑的各級及3級-5級CIP的發(fā)生率均相對較低（3.25%、2.12%），CTLA-4單藥似乎并不增加肺炎的發(fā)生，但是和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合時則CIP的發(fā)生增加[5]。另外，研究顯示，CIP的發(fā)生率也可能與腫瘤類型有關(guān)，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和腎細胞癌中CIP的發(fā)生率高于黑色素瘤[6]。然而，臨床實驗之外，真實世界中ICI治療腫瘤引起CIP的發(fā)生率尚不清楚?；仡櫺匝芯縖7]曾提示，真實世界中ICI引起的CIP發(fā)生率顯著高于臨床實驗的報告。而對于中國患者中，CIP的發(fā)生率也尚不清楚。

有研究[2]分析也提示，PD-1/PD-L1抑制劑治療相關(guān)的總體死亡率為0.45%（82/18,353），而其中以CIP引起的死亡最為常見（23/82, 28.0%）。由此可見，CIP的總體發(fā)生率雖然不高，但是嚴重的CIP如果處理不當，則可能出現(xiàn)危及生命的嚴重后果。因此臨床醫(yī)生需要對這一罕見但嚴重的不良事件給予更多的關(guān)注。

臨床上，CIP缺乏特異性的臨床癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，也缺乏血清學(xué)標志物，此外，有時候臨床上很難徹底除外感染，特別是病情嚴重?zé)o法進行支氣管鏡檢查者，導(dǎo)致部分CIP的診斷困難。治療上，大部分CIP對激素治療敏感，然而仍有15%-30%的CIP對激素反應(yīng)差，對于這部分難治性CIP，我們?nèi)狈ζ洳±砩淼牧私?，在治療上也沒有非常好的數(shù)據(jù)支持，導(dǎo)致這部分患者的預(yù)后較差。

2 CIP的危險因素及治療前處理

CIP危險因素目前尚不清楚。人們懷疑性別、高齡、吸煙史、基礎(chǔ)肺功能下降、肺手術(shù)史、肺部放療史等因素可能與CIP的發(fā)生相關(guān)，但是迄今為止尚缺乏有力的依據(jù)證明此相關(guān)性[8]。但基礎(chǔ)肺疾病的存在以及基礎(chǔ)肺功能的下降，可能導(dǎo)致患者合并CIP時耐受性更差，病情更重，預(yù)后更差。多項研究[3,7,9]均提示。腫瘤類型（尤其肺癌）、使用的ICI種類（PD-1抑制劑發(fā)生率較高，PD-L1抑制劑發(fā)生率較低）可能與CIP有關(guān)。兩項回顧性研究[10,11]提示，基礎(chǔ)存在的肺間質(zhì)纖維化可能增加CIP的發(fā)生風(fēng)險。

對于擬接受ICI治療的患者，建議完善胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）。對于存在基礎(chǔ)肺疾病，如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、肺間質(zhì)纖維化者，或平時存在劇烈活動后氣短者，應(yīng)完善肺功能檢查。對于女性患者存在基礎(chǔ)肺間質(zhì)疾病者，或影像學(xué)提示患者肺間質(zhì)改變不符合典型的特發(fā)性肺纖維化者，建議篩查免疫指標，包括抗核抗體（antinuclearl antibody, ANA)、抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigen, ENA）抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體等，除外存在基礎(chǔ)免疫性疾病的可能。

對于存在基礎(chǔ)COPD者，建議根據(jù)肺功能提示，給予充分的吸入支氣管舒張劑控制基礎(chǔ)肺疾病。對于合并特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化者，使用吡啡尼酮、尼達尼布等藥物是否可降低CIP的發(fā)生目前并無證據(jù)。不建議患者預(yù)防性使用激素。

3 CIP的臨床表現(xiàn)

使用ICI后發(fā)生CIP的時間范圍變化很大，從給藥開始到停藥后均可出現(xiàn)。臨床中應(yīng)全程對CIP進行監(jiān)測。但研究[12]也提示，早期出現(xiàn)的肺炎可能級別更高。

CIP患者的臨床表現(xiàn)具有非特異性，最常見的癥狀為呼吸困難、活動耐量下降及咳嗽，也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等表現(xiàn)。如出現(xiàn)發(fā)熱，或后期出現(xiàn)發(fā)熱，更需要除外感染性肺炎的可能。病程上，CIP可以表現(xiàn)為爆發(fā)性、急性、亞急性、慢性以及隱匿性病程等。

CIP患者的體征也缺乏特異性。晚期患者體格檢查時可出現(xiàn)肺間質(zhì)性疾病的相似體征，即中下肺出現(xiàn)爆裂音。部分患者體格檢查肺部無明顯異常，部分合并感染或心功能不全者可出現(xiàn)濕性羅音。少數(shù)患者甚至可出現(xiàn)哮鳴音。

實驗室檢查方面，血常規(guī)可正常或升高（包括白細胞、中性粒細胞等，淋巴細胞計數(shù)的改變均無明顯特異性）。炎性指標如C反應(yīng)蛋白、血沉?？缮摺Ｆ渌鍖W(xué)檢查通常無特殊性。

4 CIP的影像學(xué)表現(xiàn)

懷疑CIP的患者，需行胸部CT檢查（平掃或高分辨CT）。接受ICI治療的患者，胸部CT出現(xiàn)新的非腫塊性影像學(xué)改變，均需除外CIP。

CIP的肺損傷影像學(xué)表現(xiàn)模式呈多樣性。以往的小樣本研究及回顧性研究報道的影像學(xué)表現(xiàn)模式也有差別。CIP的影像學(xué)基礎(chǔ)征象可包括磨玻璃影、實變、纖維條索、小葉間隔增厚、牽張性支擴、小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)狀影等[7,12]。結(jié)合病理的影像學(xué)類型最常見的為機化性肺炎，其次可以表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）、彌漫性肺泡損傷/急性呼吸窘迫綜合征（diffuse alveolar damage/acute respiratory distress symdrome, DAD/ARDs）、過敏性肺炎（hypersensitiviy pneumonitis, HP）等[7,12,13]。不同的影像學(xué)表現(xiàn)和疾病嚴重程度、對激素的敏感性及預(yù)后相關(guān)。表現(xiàn)為DAD/ARDS者可能病程進展快，對激素敏感性差，預(yù)后差。

CIP肺損傷的分布模式最常見為雙側(cè)多葉多段，也可見單側(cè)或單葉病變。對于復(fù)發(fā)者影像學(xué)分布可前后一致，也可呈游走性[7]。

5 CIP的支氣管鏡表現(xiàn)

支氣管鏡用于明確診斷及除外感染。經(jīng)支氣管鏡下深部取痰明確病原學(xué)有助于排除感染及指導(dǎo)抗菌治療。支氣管鏡下肺泡灌洗液?？商崾玖馨图毎装Y，支氣管肺泡灌洗液（broncheoalveolar lavage fluid, BALF）細胞學(xué)常表現(xiàn)為淋巴細胞比例的增加。BALF的病原學(xué)結(jié)果可提示病原學(xué)證據(jù)，為抗生素的使用提供依據(jù)。

部分患者可通過支氣管鏡行TBLB肺活檢，病理檢查對于CIP的診斷起支持作用。

鑒于臨床鑒別除外感染難度大，且難治性患者缺乏有效的推薦治療手段，建議CIP患者在呼吸情況允許時盡可能早期對于2級及以上CIP患者行支氣管鏡檢查，以獲取可靠的診斷和鑒別診斷依據(jù)來指導(dǎo)治療。

6 CIP的病理學(xué)表現(xiàn)

對CIP肺活檢標本的病理結(jié)果了解甚少。大多數(shù)CIP的標本來自于支氣管鏡下肺活檢，樣本量小，病理結(jié)果也可能缺乏代表性。盡管如此，大部分的CIP患者病理報告表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤、肉芽腫性炎癥、機化性肺炎等。一項對于20例CIP的支氣管鏡下活檢病理結(jié)果提示，所有患者都具有不同程度的淋巴細胞浸潤（主要為T細胞），7例有肉芽腫，8例有嗜酸細胞浸潤（包括2例有肉芽腫者）；19例標本的CD4/CD8染色顯示浸潤的淋巴細胞以CD8+T細胞為主[14]。Naidoo等[12]報道了11例CIP患者的病理模式（8例經(jīng)支氣管鏡肺活檢，2例經(jīng)皮肺穿，1例楔形切除），發(fā)現(xiàn)其中4例為細胞性間質(zhì)性肺炎，3例以機化性肺炎為主，1例表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷，3例無明顯異常。其中3例間質(zhì)性炎癥浸潤病變中同時存在肉芽腫，2例同時存在嗜酸性粒細胞浸潤。然而，CIP患者組織標本中浸潤的炎癥細胞是否為特定細胞亞群，與抗腫瘤的T細胞是否同源，尚需要進一步研究。

7 CIP的診斷及鑒別診斷

接受免疫檢查點抑制劑的患者，在治療過程中出現(xiàn)新發(fā)的影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合其臨床表現(xiàn)，需要考慮CIP。最終的診斷需要排除其他疾病，包括如下。

7.1 肺部感染（包括細菌、病毒、結(jié)核、真菌、PCP等）ICIs治療后出現(xiàn)感染性肺炎的診治在以往的指南中往往不被涉及，人們認為T細胞激活后不會帶來感染風(fēng)險的增加，然而，越來越多的臨床實踐以及近期的meta分析[5]均提示，接受PD-1/PD-L1的患者不僅有發(fā)生各種免疫性肺炎的風(fēng)險，而且發(fā)生感染性肺炎的風(fēng)險也大于化療組/安慰劑組。然而，相對于CIP，目前肺部感染仍主要作為CIP的鑒別診斷加以鑒別。

患者合并發(fā)熱、咳痰、血象升高等均可提示感染。阻塞性肺炎也是肺癌患者肺部感染的一種常見形式，其病原學(xué)以細菌為主?？ㄊ戏伟蚁x感染可引起雙肺磨玻璃影及低氧血癥，病毒感染也可引起彌漫肺部病變。另外，接受ICIs患者出現(xiàn)真菌感染、真菌性氣道炎、活動性肺結(jié)核等均有相關(guān)的個案報道[15-17]。肺部感染和CIP有時在影像學(xué)上不能簡單鑒別，必須結(jié)合痰病原學(xué)、血清病原學(xué)，對有條件的患者行支氣管鏡深部留取標本進行鑒別。偶有CIP和肺炎不能完全鑒別、同時存在或CIP后繼發(fā)感染者，均應(yīng)在適當鑒別后給予經(jīng)驗性抗生素治療，同時積極尋找病原學(xué)證據(jù)。另外，在CIP的治療過程中，也要始終警惕因免疫抑制引起的繼發(fā)機會性感染。

7.2 腫瘤進展及假進展 腫瘤進展引起的新發(fā)病灶，尤其是表現(xiàn)為癌性淋巴管炎者，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽，影像學(xué)以多發(fā)小葉間隔增厚、多發(fā)微小結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)，以及某些腫瘤的假進展導(dǎo)致新發(fā)病灶者，都需要和CIP進行鑒別。

7.3 COPD急性加重 部分輕中度COPD未用藥的患者在治療期間可出現(xiàn)COPD的急性加重，影像學(xué)可表現(xiàn)為小葉中心性的小結(jié)節(jié)或細支氣管炎，與CIP鑒別困難。因此用藥前應(yīng)對COPD患者進行肺功能評估，并予以分級治療控制COPD。

7.4 放射性肺損傷 放射性肺炎最常發(fā)生在肺部放療后2個月-6個月，病變大部分局限于放射野內(nèi)，可伴或不伴呼吸道癥狀，癥狀可包括咳嗽、呼吸困難、低熱等。偶見放射野外病變者，病理多為放療后機化性肺炎，需要更長時間的激素治療。

7.5 其他可引起呼吸困難、肺部影像學(xué)改變的病因 患者心功能不全導(dǎo)致肺水腫可引起呼吸困難，各種原因引起的肺泡出血以及腫瘤高凝導(dǎo)致肺栓塞等均可引起呼吸道癥狀，需和CIP鑒別。

7.6 其他免疫檢查點抑制劑相關(guān)性毒副作用導(dǎo)致的呼吸道癥狀 如免疫相關(guān)性心肌炎導(dǎo)致心衰肺水腫、甲狀腺炎引起甲狀腺功能減低導(dǎo)致胸腔積液、肺水腫等引起低氧血癥、免疫檢查點抑制劑相關(guān)重癥肌無力引起呼吸困難等，臨床均需要和CIP鑒別。

8 CIP的分級

CIP的分級目前多按照影像學(xué)及臨床癥狀兩者之一或兩者結(jié)合進行分類。但是在具體分級的時候缺乏一些特異性的指標。美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南以臨床結(jié)合影像學(xué)進行分級，具體標準為：1級：無癥狀；病變局限于一葉肺或病變范圍＜25%的肺實質(zhì)；2級：出現(xiàn)新的呼吸道癥狀或原有癥狀加重，包括氣短、咳嗽、胸痛、發(fā)熱，以及所需吸氧條件升高；3級：癥狀嚴重，病變累及所有肺葉或＞50%肺實質(zhì)，日常活動受限；4級：危及生命的呼吸損害。然而該分級標準沒有結(jié)合病情進展速度、病理損傷類型等，導(dǎo)致分級不一定能準確提示預(yù)后。臨床上除了關(guān)注分級高的CIP以外，對于病情進展迅速、影像學(xué)提示可能為彌漫性肺泡損傷的這一類疾病，即使剛診斷時為2級-3級，也需要密切關(guān)注、及時處理并按更高等級的CIP進行治療以改善預(yù)后。

9 CIP的治療及注意事項

9.1 激素的治療 免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎治療的基本用藥為激素，規(guī)律、足量的激素治療可控制70%-80%的CIP[1]。

對于診斷明確的2級及以上CIP，具有臨床癥狀者需開始激素治療，1級CIP可暫時觀察，但如果臨床出現(xiàn)進展，則應(yīng)開始激素治療。

對于2級-3級的CIP，推薦使用1 mg/kg/d-2 mg/kg/d潑尼松的等效劑量激素治療，可選擇口服或靜脈激素（潑尼松或甲強龍），對于更嚴重者或急性病程者，首選靜脈激素。

對于激素的減量方法，推薦在觀察到起始劑量（1 mg/kg/d-2 mg/kg/d）激素起效后（48 h-72 h），繼續(xù)維持原劑量使用至7 d-14 d，隨后開始逐步減量，控制整體療程在6周-8周。一般不超過12周。足量激素治療時間建議最長不超過3周。

激素使用過程中需要注意監(jiān)測相應(yīng)的毒副作用，囑患者注意避免感染，監(jiān)測血壓、血糖、電解質(zhì)等。由于大部分CIP的總體療程在8周左右，起始劑量激素的療程在2周左右，一般不需要常規(guī)預(yù)防性抗卡氏肺包囊蟲治療，但是20 mg/d的激素使用超過6周者，建議可加用預(yù)防PCP治療?？沙Ｒ?guī)補充鈣劑、維生素D3。

9.2 激素不敏感CIP的治療 CIP對于激素治療是否敏感的判斷時間在48 h-72 h，主要基于臨床是否改善來判斷，包括：一般情況是否好轉(zhuǎn)，臟器功能是否穩(wěn)定，呼吸困難、咳嗽有無改善，需要的吸氧條件有無降低，氧合指數(shù)有無降低等綜合判斷，可結(jié)合客觀指標如指氧飽和度、血氣分析，必要時復(fù)查胸部CT或胸片來判斷。

對于初始激素治療不敏感的CIP，考慮為難治性CIP。對于難治性CIP，首先應(yīng)進一步鑒別診斷，進一步除外感染、肺栓塞等其他原因。對于呼吸條件允許者，應(yīng)積極完善支氣管鏡檢查。

治療上，難治性CIP的治療困難，目前尚無一致的推薦方案。根據(jù)既往的文獻報道及臨床實踐，建議可考慮以下措施：①沖擊量激素治療：沖擊量激素可發(fā)揮最大程度的糖皮質(zhì)激素受體依賴作用和非受體依賴作用，具有極強的抗炎作用，在風(fēng)濕性疾病的治療中用于危及生命的重癥或急癥，如狼瘡腦病、ANCA相關(guān)性血管炎引起的急進型腎炎等[18]。然而其副作用也明顯增加，尤其是感染、消化道出血、水鈉潴留及其他不常見的副作用。在CIP的治療中，尚無指南推薦沖擊劑量的激素，但是在急進性病程、CT表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷的患者，在能除外感染的情況下，理論上可以考慮激素的沖擊治療，但是具體的療效如何尚需更多項研究的支持。具體用法為靜脈甲強龍0.5 g/d-1.0 g/d，共3 d，后改為1 mg/kg/d的潑尼松或等效劑量的激素治療。在用藥前需要除外相應(yīng)的禁忌證。用藥同時注意補充鈣劑，使用質(zhì)子泵抑制劑，注意監(jiān)測出入量及電解質(zhì)。激素沖擊前后建議患者進行適當隔離以減少感染的發(fā)生。②丙種免疫球蛋白（IVIG）：副作用少，通過被動免疫中和抗原起到抗炎作用，尤其適用于感染不能完全除外的患者。推薦的用法為IVIG 每天20 g，連用3 d，或每天10 g連用5 d，必要時可重復(fù)使用。③IL-6受體抑制劑托珠單抗：該藥物為強效的炎癥因子IL-6抑制劑，尤其適用于合并系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）的患者，可阻斷炎癥瀑布反應(yīng)，減少全身炎癥反應(yīng)和肺部損害，根據(jù)單臂研究[19]結(jié)果，托珠單抗和激素聯(lián)合治療3級-4級SAE的有效率達80%以上，但是其在CIP中的療效尚需更多的數(shù)據(jù)評估。④TNF-α——英夫利西：抗腫瘤壞死因子抗體在多種指南中都被推薦用于腸炎、腎炎等患者，但是在肺炎中尚缺乏具有說服力的數(shù)據(jù)，少數(shù)個案或小樣本的病例報道中曾有使用TNF-α治療CIP者，但療效不肯定[7]。

而副作用方面，英夫利西抑制免疫，容易合并感染或?qū)е聺摲曰蚵愿腥镜幕顒踊蚣又兀绮ド⑿苑谓Y(jié)核、乙肝病毒活動等，因此在肺部感染較難除外的CIP患者中，英夫利西的使用尚需更多證據(jù)支持。⑤其他免疫抑制劑：包括嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等，均可用于免疫相關(guān)的肺間質(zhì)性疾病，作為激素起效后的長期免疫抑制維持治療。但其起效慢，對于急性病程的CIP治療作用有限。

9.3 經(jīng)驗性抗生素的使用 在感染無法完全排除的CIP的治療起始階段，尤其是在急性進展性疾病的早期，感染經(jīng)常較難排除，此時建議采用激素的同時加用經(jīng)驗性抗生素治療。推薦按照社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療原則選擇抗生素。對于臨床、影像學(xué)或?qū)嶒炇覚z查提示特殊類型病原菌感染者推薦進行相應(yīng)的抗生素治療，同時積極尋找病原學(xué)的證據(jù)。對于肺內(nèi)有阻塞性病變者，推薦按阻塞性肺炎的抗菌原則選擇可以覆蓋陽性菌及厭氧菌的廣譜抗生素，有長期或反復(fù)住院病史者推薦抗菌譜覆蓋銅綠假單胞菌。在治療中應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測療效并進一步除外感染，在感染除外、CIP控制的情況下，盡早停用廣譜抗生素或進行抗生素降級治療。

9.4 支持治療 包括呼吸道支持、全身支持及合并癥的處理。呼吸道支持治療方面，CIP患者應(yīng)根據(jù)呼吸及氧合情況選擇合適的氧療方式，同時注意痰液引流，加強呼吸道管理。支氣管舒張劑及吸入激素適合存在基礎(chǔ)慢性肺氣道疾病者。給予適當?shù)臓I養(yǎng)支持，保持足夠的熱量供給及蛋白質(zhì)，同時注意控制血糖。

10 預(yù)后轉(zhuǎn)歸及再挑戰(zhàn)

絕大部分CIP預(yù)后良好，在激素停藥后可恢復(fù)良好，少數(shù)預(yù)后不好者，多與激素治療不敏感、激素免疫抑制治療后繼發(fā)感染或腫瘤進展相關(guān)。

明確診斷的II級及以上CIP患者，均需暫停ICI的治療。在CIP治療后，部分患者可考慮ICI的再挑戰(zhàn)。最新的回顧性研究[20]提示，在93例出現(xiàn)irAEs的患者中，40例患者接受了再挑戰(zhàn)，17例（42.5%）患者出現(xiàn)同一類型irAEs的復(fù)發(fā)，5例出現(xiàn)了新的irAEs，其中5例CIP患者再挑戰(zhàn)后有1例出現(xiàn)了CIP復(fù)發(fā)，而且復(fù)發(fā)的irAEs沒有較初發(fā)的irAEs更嚴重或更難治。

然而對于再挑戰(zhàn)的具體原則并無定論，建議根據(jù)以下原則進行考量：①前期ICI治療的療效：前期ICI取得完全緩解者，建議觀察；前期疾病進展者，不再考慮接受ICI治療；前期ICI獲得部分緩解或疾病穩(wěn)定者，可考慮再挑戰(zhàn)。②初發(fā)CIP的情況：對于1級-2級CIP，激素治療敏感者，考慮再挑戰(zhàn)；部分3級CIP，激素治療敏感且恢復(fù)良好者，考慮再挑戰(zhàn)；建議再挑戰(zhàn)前復(fù)查肺功能（包括通氣功能、容量及彌散功能的測定），評估初次CIP后肺功能受損的程度及后續(xù)對于再次出現(xiàn)CIP的耐受性。對于肺基礎(chǔ)疾病嚴重、激素治療后吸收緩慢、無法8周-12周內(nèi)完全停藥或一次CIP后肺功能受損嚴重者，不建議再挑戰(zhàn)。

接受再挑戰(zhàn)的患者，除了定期評估療效外，應(yīng)嚴密監(jiān)測毒副作用，包括CIP以及其他irAEs，如再次出現(xiàn)CIP復(fù)發(fā)，則治療后不再考慮再次挑戰(zhàn)。

再挑戰(zhàn)用藥方面，如初始為PD-1/PD-L抑制劑聯(lián)合CTLA-4雙免疫檢查點抑制劑治療，因曾有報道[21]提示繼續(xù)雙免疫檢查點抑制劑治療復(fù)發(fā)的風(fēng)險大且嚴重程度高，不建議繼續(xù)聯(lián)合治療，可考慮選擇其中一種再挑戰(zhàn)。對于單免疫檢查點抑制劑治療者，一般選擇原藥再挑戰(zhàn)，換藥再挑戰(zhàn)的風(fēng)險及療效如何，目前尚無更多數(shù)據(jù)支持。