段煉 王林杰 斯曉燕 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 朱惠娟 張力

內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)多為遲發(fā)型，中位發(fā)生時(shí)間為用藥開(kāi)始后9周（5周-36周），最常見(jiàn)不良反應(yīng)為垂體炎和甲狀腺功能異常，也可累及腎上腺、胰腺和甲狀旁腺，表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、自身免疫性糖尿病和甲狀旁腺功能減退癥。ICI誘發(fā)垂體炎的發(fā)生時(shí)間是6周-14周，甲狀腺功能異常的發(fā)生時(shí)間通常是4周-7周[1]。內(nèi)分泌功能的恢復(fù)往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間，如果不及時(shí)治療甚至危及生命，因此需要早期識(shí)別并給予適當(dāng)處理。

1 垂體炎

1.1 發(fā)生率 接受ipilimumab伊匹木單抗治療的患者垂體炎的發(fā)生率為1.5%-17%，而nivolumab納武利尤單抗誘發(fā)垂體炎的比率僅有0.6%-1.5%，聯(lián)合藥物治療導(dǎo)致垂體炎的發(fā)生率較高，伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗或pembrolizumab帕博利珠單抗治療的發(fā)生率分別為4.0%-12.8%和9.1%[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，垂體細(xì)胞上異位表達(dá)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4），CTLA-4單抗與抗原結(jié)合后可以激活經(jīng)典補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致II型超敏反應(yīng)引起垂體炎的發(fā)生[3]。

1.2 臨床表現(xiàn) ICI誘發(fā)的垂體炎可以引起全垂體功能減退或孤立垂體前葉激素缺乏，并且伴或不伴垂體增大，僅有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)垂體增大導(dǎo)致的占位相關(guān)癥狀。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有頭痛、乏力，其他表現(xiàn)包括記憶力下降、視力損害、眩暈、厭食、惡心、腹瀉、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、性功能下降、閉經(jīng)等。盡管大多數(shù)患者可以出現(xiàn)多種垂體激素缺乏，但是繼發(fā)性甲狀腺功能減退、低促性腺激素性性腺功能減退和繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退更為常見(jiàn)，發(fā)生率分別為93%、86%和75%，而生長(zhǎng)激素（growth hormone, GH）和催乳素（prolactin, PRL）較少受累，與其他自身免疫性垂體炎相比，尿崩癥并不常見(jiàn)[4,5]。值得注意的是，有些垂體炎的患者可以發(fā)生腎上腺危象，甚至危及生命，典型表現(xiàn)有低血壓或休克、發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙、昏迷和電解質(zhì)紊亂（如低鈉血癥、高鉀血癥），這種情況需要與嚴(yán)重的膿毒血癥相鑒別。

1.3 診斷 由于垂體炎患者的臨床表現(xiàn)并不特異，而且與腫瘤進(jìn)展引起的癥狀相類似，因此需要與感染、腦轉(zhuǎn)移等其他病因相鑒別，垂體功能的評(píng)價(jià)至關(guān)重要。當(dāng)患者出現(xiàn)下列癥狀時(shí)：①新發(fā)中度疲勞或頭痛；②新發(fā)惡心、嘔吐或腹瀉；③眩暈、體位性低血壓或低鈉血癥；④血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，需要考慮有垂體炎可能，應(yīng)及時(shí)篩查生化指標(biāo)（包括血電解質(zhì)、空腹血糖），同時(shí)評(píng)價(jià)垂體功能，包括：①垂體-腎上腺軸，清晨空腹促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）和血皮質(zhì)醇；②垂體-甲狀腺軸，促甲狀腺激素（thyrotropin, TSH）和游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）；③垂體-性腺軸，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）和雌二醇（estradiol, E2）或睪酮（testosterone, T）；④PRL、GH和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）。如果患者出現(xiàn)口渴、多尿、多飲，還需要查同步的血鈉、血滲透壓、尿滲透壓和尿比重。臨床癥狀發(fā)生之前即可以出現(xiàn)垂體增大和垂體柄增粗，因此臨床上懷疑垂體炎的患者需要做鞍區(qū)核磁了解垂體增大的程度，明確有無(wú)視神經(jīng)受壓，同時(shí)除外腦轉(zhuǎn)移病變。由于伊匹木單抗誘發(fā)垂體炎的比率較高，當(dāng)患者接受伊匹木單抗治療時(shí)，需要重視垂體功能的評(píng)估。

1.4 治療 若患者臨床上出現(xiàn)血容量不足、低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥或低血糖時(shí)，需要考慮腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，若血皮質(zhì)醇降低，ACTH無(wú)明顯升高，可診斷繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，超生理劑量糖皮質(zhì)激素治療與替代劑量治療相比，并不能更好的改善臨床癥狀及縮短垂體功能恢復(fù)的時(shí)間，同時(shí)使用較大劑量激素有增加感染、高血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此治療推薦采用氫化可的松10 mg/d-30 mg/d，分次給藥[6]。如果發(fā)生腎上腺危象、嚴(yán)重低鈉血癥或嚴(yán)重頭痛，需停止免疫調(diào)節(jié)治療，并且短期給予大劑量糖皮質(zhì)激素，如靜脈給予氫化可的松100 mg，每8小時(shí)1次[4,5]。

若甲功結(jié)果提示FT4降低，同時(shí)TSH降低或在不適當(dāng)?shù)恼⒖挤秶鷥?nèi)，可診斷繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥，需要給予左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療，推薦起始劑量0.8 μg/kg/d，年齡＞60歲或合并心血管疾病的患者需要從小劑量起始（12.5 μg/d-25 μg/d），4周后復(fù)查甲功，依據(jù)FT4水平滴定藥物劑量。在L-T4替代治療前，首先要除外繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，如果兩者同時(shí)存在，必須先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，這是因?yàn)榧谞钕偌に貢?huì)促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的清除，僅補(bǔ)充L-T4會(huì)加重腎上腺皮質(zhì)功能不全，甚至誘發(fā)腎上腺危象[4,5]。

如果沒(méi)有治療禁忌，男性患者可以補(bǔ)充睪酮。由于雌激素與某些惡性腫瘤和靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，絕經(jīng)前女性患者需慎用雌激素替代治療。惡性腫瘤患者應(yīng)禁用生長(zhǎng)激素治療[4]。

給予合理替代治療的患者通常不需要停止免疫調(diào)節(jié)治療，僅在患者出現(xiàn)垂體增大導(dǎo)致占位癥狀（如視力受損和頭痛）和腎上腺危象時(shí)需要暫時(shí)停用免疫治療[2]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，63%-85%患者甲狀腺功能可以恢復(fù)正常，約一半男性患者性腺功能恢復(fù)，但是腎上腺皮質(zhì)功能卻少有恢復(fù)。ICI誘發(fā)的垂體炎患者中，垂體增大幾乎均可以恢復(fù)，平均恢復(fù)時(shí)間是15周（2周-27周）[5,6]。

2 甲狀腺功能異常

2.1 發(fā)生率 與垂體炎不同，ICI誘發(fā)的甲狀腺功能異常更常見(jiàn)于抗PD-1單抗，平均發(fā)生時(shí)間是在首次治療后6周。一項(xiàng)薈萃研究結(jié)果顯示，抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1誘發(fā)甲狀腺功能減退的比率分別為3.8%、7.0%和3.9%，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗引起甲狀腺功能減退的比率高達(dá)13.2%?？笴TLA-4、抗PD-1和抗PD-L1誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)的比率分別為1.7%、3.2%和0.6%，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗引起甲亢的比率為8.0%[7]。

ICI誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)生機(jī)制尚不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄈ鏕raves病和橋本甲狀腺炎）有關(guān)。另有臨床研究[8]顯示，ICI誘發(fā)的甲狀腺功能異?？赡芘c細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的甲狀腺組織破壞有關(guān)。盡管有些學(xué)者認(rèn)為，大多數(shù)ICI誘發(fā)甲狀腺功能異常的患者存在甲狀腺自身抗體，但是兩者之間的相關(guān)性尚無(wú)明確結(jié)論，需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 臨床表現(xiàn) 由于常規(guī)檢測(cè)甲功，ICI誘發(fā)的甲功異常通常在早期即被診斷，患者一般沒(méi)有癥狀或癥狀輕微，大多數(shù)因癥狀來(lái)就診的患者首發(fā)表現(xiàn)是甲狀腺毒癥，如心動(dòng)過(guò)速、多汗、腹瀉和體重下降。甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)包括疲勞、乏力、便秘、畏寒、皮膚干燥和體重增加。盡管大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)輕微，極少數(shù)患者需要停止ICI治療或起始免疫抑制治療，但是已有ICI治療誘發(fā)甲狀腺危象或嚴(yán)重甲狀腺功能減退的病例報(bào)道。

2.3 診斷 甲狀腺功能檢測(cè)有助于判斷患者的甲功狀態(tài)：①如果FT4降低，伴TSH升高，可診斷原發(fā)性甲狀腺功能減退；②如果FT4升高，TSH降低時(shí)，診斷甲狀腺毒癥；③如果FT4下降，TSH降低或在正常范圍內(nèi)，需考慮中樞性甲狀腺功能減退，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)垂體功能，明確是否為ICI誘發(fā)的垂體炎。由于ICI誘發(fā)的甲功異常發(fā)生在治療后的較短時(shí)間內(nèi)，有學(xué)者建議在ICI治療前和開(kāi)始治療的前5個(gè)周期的每次用藥前均應(yīng)該檢測(cè)甲功，此后每3個(gè)月復(fù)查甲功，每次評(píng)估病情需要關(guān)注甲功異常的相關(guān)癥狀。此外需要注意的是，增強(qiáng)CT檢查使用的含碘造影劑可能會(huì)影響甲功檢測(cè)結(jié)果，并且使患者無(wú)法再進(jìn)行吸碘率檢查鑒別甲狀腺炎（吸碘率降低）或Graves?。ㄎ饴试黾樱┮鸬募谞钕俣景Y。如果患者出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)眼病或甲狀腺腫，應(yīng)該篩查TSH受體抗體，對(duì)于近期未曾使用含碘造影劑的患者建議做吸碘率檢查協(xié)助診斷。

2.4 治療 發(fā)生甲功異常的患者通常不需要停止ICI治療，如果是原發(fā)性甲狀腺功能減退，需要補(bǔ)充L-T4，具體治療方案參見(jiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退。如果患者表現(xiàn)為甲狀腺毒癥（如心率＞100 bpm且無(wú)低血壓），可以短期使用β受體阻滯劑改善癥狀。由于大多數(shù)甲狀腺毒癥患者會(huì)逐漸進(jìn)展為甲狀腺功能減退狀態(tài)（平均發(fā)生時(shí)間為6周），建議每2周-3周復(fù)查甲功，如果患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，應(yīng)停用β受體阻滯劑，并補(bǔ)充L-T4維持甲功正常。當(dāng)伴有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的老年患者發(fā)生嚴(yán)重的甲狀腺毒癥時(shí)，可短期使用大劑量糖皮質(zhì)激素（口服潑尼松1 mg/kg/d，1周-2周）。如果TSH受體抗體陽(yáng)性或甲狀腺吸碘功能亢進(jìn)，需給予抗甲狀腺藥物治療（如甲巰咪唑）[4]。

3 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退

3.1 發(fā)生率 文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性腎上腺炎的發(fā)生率僅有0.7%（43/5831），在聯(lián)合藥物治療患者中的發(fā)生率4.2%，有學(xué)者推測(cè)共同阻滯CTLA-4和PD-1/PD-L1在腎上腺炎的發(fā)生中起著重要的作用[7]。

3.2 臨床表現(xiàn)和治療 當(dāng)患者出現(xiàn)以下癥狀或體征時(shí)需要考慮腎上腺皮質(zhì)功能減退：乏力、血容量不足、低血壓、低鈉血癥、高鉀血癥、低血糖、發(fā)熱、腹痛、皮膚色素沉著、體重下降等。需要關(guān)注患者生命體征，同步檢測(cè)清晨空腹血皮質(zhì)醇和ACTH，當(dāng)血皮質(zhì)醇降低，ACTH升高，診斷原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；若血皮質(zhì)醇和ACTH均降低，符合繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。若患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，可繼續(xù)免疫調(diào)節(jié)治療，給予氫化可的松10 mg/d-30 mg/d，分2次口服；若患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀（如乏力、厭食）但未出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，需停用免疫調(diào)節(jié)治療，并給予氫化可的松10 mg/d-30 mg/d，分2次口服；若患者發(fā)生腎上腺危象（如低血壓休克、脫水、意識(shí)障礙、腹痛、嘔吐、發(fā)熱等），應(yīng)停止免疫調(diào)節(jié)治療，靜脈給予氫化可的松100 mg 每8小時(shí)1次；若診斷原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，還需補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素（氟氫可的松0.05 mg/d-0.2 mg/d）。由于腎上腺皮質(zhì)功能減退很難恢復(fù)，患者通常需要長(zhǎng)期激素替代治療，應(yīng)該對(duì)患者和家屬進(jìn)行宣教，特別是在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)需及時(shí)增加糖皮質(zhì)激素劑量（通常是替代劑量的2倍-3倍）[4]。

4 自身免疫性糖尿病

國(guó)外學(xué)者回顧性分析了24例ICI誘發(fā)的自身免疫性糖尿病，50%（11/22）患者存在自身抗體陽(yáng)性，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的平均時(shí)間是在起始治療后的8.5周（1周-12個(gè)月），75%（18/24）患者以糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis,DKA）起病，所有患者糖化血紅蛋白均有升高，10例患者C肽水平明顯降低或檢測(cè)不出，提示胰島β細(xì)胞功能衰竭速度較快[9]。一旦診斷，需要立刻起始胰島素治療，給予基礎(chǔ)聯(lián)合餐時(shí)胰島素，必要時(shí)可給予皮下胰島素泵控制血糖。如果患者出現(xiàn)DKA，應(yīng)及時(shí)給予補(bǔ)液、持續(xù)胰島素輸注，同時(shí)關(guān)注血?dú)鈖H值和電解質(zhì)紊亂，需要停止免疫調(diào)節(jié)治療直到血糖獲得有效控制[4]。

5 甲狀旁腺功能減退

國(guó)外學(xué)者[10]在2017年首次報(bào)道了ICIs誘發(fā)的甲狀旁腺功能減退，1例73歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤男性患者，接受伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥（血鈣5 mg/dL）和高磷血癥（血磷6.6 mg/dL），同步甲狀旁腺素明顯降低（＜1 pg/mL），隨后患者發(fā)生甲狀腺毒癥，并逐漸出現(xiàn)原發(fā)性甲狀腺功能減退。隨訪至4個(gè)月時(shí)，患者的甲狀腺和甲狀旁腺功能均未能恢復(fù)，需要接受L-T4、鈣劑和骨化三醇替代治療。

6 總結(jié)

ICI誘發(fā)的內(nèi)分泌功能異常的發(fā)病機(jī)制和不良反應(yīng)發(fā)生的預(yù)測(cè)因素還有待更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，臨床醫(yī)生和患者需要了解的是，多數(shù)內(nèi)分泌功能異常無(wú)法恢復(fù)，需要多學(xué)科協(xié)作制定個(gè)體化治療方案，并且患者應(yīng)該接受長(zhǎng)期隨訪。有些內(nèi)分泌急癥（如腎上腺危象）如果不能早期識(shí)別并給予適當(dāng)處理，可能危及患者生命，因此應(yīng)該重視內(nèi)分泌功能的評(píng)估，并且需要內(nèi)分泌專科醫(yī)生參與患者的診治和隨訪。