周佳鑫 王遷 段煉 斯曉燕 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 張文 張力

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）為近年來(lái)腫瘤治療的亮點(diǎn)之一，通過(guò)阻斷對(duì)T細(xì)胞的負(fù)性共刺激作用，可誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化，從而增強(qiáng)其抗腫瘤作用，并改善了一些腫瘤患者的生存狀況[1]。目前研究已發(fā)現(xiàn)有多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用通路，但已在臨床中應(yīng)用的ICIs其主要作用的通路為程序性細(xì)胞凋亡蛋白-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）通路，主要包括PD-1抑制劑和PD-1配體1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）抑制劑，以及抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）通路（CTLA-4抑制劑）[2,3]。然而，從另一個(gè)角度來(lái)看，這類(lèi)治療可以影響人體正常組織的免疫耐受，從而導(dǎo)致免疫相關(guān)的副反應(yīng)（immune-related adverse events, irAEs）[4]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，irAEs幾乎可影響到人體的各個(gè)器官，而關(guān)于irAEs的研究也吸引了除了腫瘤科醫(yī)生之外的其他各專(zhuān)科醫(yī)生。

對(duì)于大部分風(fēng)濕性疾病而言，其主要的發(fā)病機(jī)制為免疫系統(tǒng)的異常激活導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生或機(jī)體炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)。以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）為例，有研究[5]發(fā)現(xiàn)盡管在RA患者滑膜組織浸潤(rùn)的T細(xì)胞中PD-1的表達(dá)增加，但是整個(gè)PD-1通路在RA患者中是下調(diào)的，提示PD-1通路在RA的發(fā)病過(guò)程中占有一定的地位。而CTLA通路亦在RA的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用，目前已在國(guó)外上市的治療RA的藥物阿巴西普（Abatacept）即為CTLA-4和人免疫球蛋白1（IgG1）Fc段的融合蛋白[6]。也曾有研究[7]發(fā)現(xiàn)在小鼠動(dòng)物模型中PD-1通路可有助于預(yù)防小鼠出現(xiàn)狼瘡樣的癥狀。因此，研究ICIs和風(fēng)濕性疾病的關(guān)系也引起了科研人員的注意。從目前各方面的研究結(jié)果來(lái)看，風(fēng)濕方面的irAEs主要可分為兩大類(lèi)，第一類(lèi)為患者使用ICIs之后出現(xiàn)新發(fā)的骨關(guān)節(jié)肌肉癥狀或者結(jié)締組織病，第二類(lèi)則為已有風(fēng)濕性疾病或結(jié)締組織病的患者在使用ICIs之后出現(xiàn)原有疾病的再發(fā)或加重。以一項(xiàng)法國(guó)單中心的前瞻性研究[8]為例，該研究一共納入了524例接受ICIs治療的患者，其中有35例（6.6%）患者出現(xiàn)了風(fēng)濕方面的irAEs，從接受ICIs治療到出現(xiàn)上述癥狀的平均時(shí)間為70 d。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，有15例（2.9%）患者出現(xiàn)了非炎癥性關(guān)節(jié)肌肉癥狀，11例（1.9%）患者可診斷為風(fēng)濕性多肌痛（polymyalgia rheumatica, PMR），7例（1.3%）符合RA的診斷。研究發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕方面irAEs最常見(jiàn)的癥狀仍是關(guān)節(jié)痛和肌痛，由于這些癥狀有時(shí)相對(duì)較輕，在臨床工作或研究中有可能會(huì)被忽視，因此需要提醒臨床醫(yī)生們重視風(fēng)濕方面的irAEs。在下文中，我們將詳細(xì)介紹ICIs在風(fēng)濕方面的副作用及相應(yīng)的診治處理。

1 PMR/巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（giant cell arteritis, GCA）

PMR主要見(jiàn)于年齡＞50歲的人群中，其典型的臨床表現(xiàn)為肢帶肌疼痛和僵硬，輔助檢查可有炎癥指標(biāo)的明顯升高，類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）和抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（anti-citrulline polypeptide antibody, ACPA）通常為陰性，且患者通常對(duì)小劑量激素的反應(yīng)良好。GCA是一類(lèi)以侵犯大動(dòng)脈為主并以血管內(nèi)層彈性蛋白為中心的壞死性動(dòng)脈炎，伴肉芽腫形成，在我國(guó)相對(duì)罕見(jiàn)[9]。由于GCA患者常合并有PMR，因此常將這兩種疾病一起討論。

對(duì)于使用ICIs后所導(dǎo)致的PMR，目前文獻(xiàn)報(bào)道從使用ICIs到發(fā)病的時(shí)間為10 d-1年不等，其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)與傳統(tǒng)的風(fēng)濕性多肌痛相同，但不同的是這部分患者的炎癥指標(biāo)可能是正常的，且有部分患者對(duì)小劑量激素的反應(yīng)不佳[10]。少數(shù)患者在使用ICIs之后還有可能出現(xiàn)GCA，臨床癥狀包括頭痛、顳動(dòng)脈觸痛、下頜間歇性跛行、視力下降等，其病理表現(xiàn)與傳統(tǒng)的GCA所示一致[11,12]。

2 炎性關(guān)節(jié)炎（inflammatory arthritis, IA）

IA也是腫瘤患者應(yīng)用ICIs之后常出現(xiàn)的風(fēng)濕方面irAEs之一，在多項(xiàng)研究中均有報(bào)道，從應(yīng)用ICIs到出現(xiàn)IA的時(shí)間為2個(gè)月-24個(gè)月不等，其嚴(yán)重程度也不一致，輕者應(yīng)用非甾類(lèi)抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）或小劑量激素后即能得到緩解，重者則有可能需要應(yīng)用腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制物或者白介素-6（interleukin-6, IL-6）受體抗體[13-15]。ICIs所導(dǎo)致的IA主要可以分為兩大類(lèi)，一類(lèi)主要類(lèi)似于せ的表現(xiàn)，受累關(guān)節(jié)以小關(guān)節(jié)為主（近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)等），可出現(xiàn)骨侵蝕。但與傳統(tǒng)せ不太一致的是，這類(lèi)患者在流行病學(xué)上并非多見(jiàn)于女性，且患者血清RF和ACPA通常為陰性，并且患者的骨侵蝕通常發(fā)生要更早。臨床中也有少數(shù)患者表現(xiàn)為ACPA陽(yáng)性的RA，不過(guò)這些患者中有部分在使用ICIs之前即已有ACPA陽(yáng)性。另一類(lèi)患者則會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似于脊柱關(guān)節(jié)炎（Spondyloarthritis, SpA）的表現(xiàn)，例如炎性腰背痛、附著點(diǎn)炎、趾炎以大關(guān)節(jié)受累為主的寡關(guān)節(jié)炎等，少數(shù)患者還有可能出現(xiàn)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)；但不同的是這類(lèi)患者并沒(méi)有出現(xiàn)HLA-B27陽(yáng)性[16]。

3 炎性肌?。╥nflammatory myopathy, IM）

與炎性關(guān)節(jié)炎相比，ICIs引起的IM少見(jiàn)。這類(lèi)情況通常發(fā)生于使用ICIs的前兩個(gè)月，常急性起病?；颊吲R床常表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力，并可有肌酶的升高，部分嚴(yán)重患者可出現(xiàn)橫紋肌溶解、呼吸肌受累或心肌受累，并有可能危及生命。病理表現(xiàn)主要為局灶壞死性的肌病，并有大量的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)，沒(méi)有皮肌炎特征性的束周肌萎縮表現(xiàn)。與傳統(tǒng)IM不盡相同的是，ICIs所致IM患者罕見(jiàn)經(jīng)典的皮肌炎相關(guān)皮疹，血清學(xué)檢查提示肌炎特異性抗體通常為陰性，并有可能出現(xiàn)中軸部位或者面部肌肉受累[17-22]。少數(shù)ICIs所致IM患者還有可能合并出現(xiàn)炎性筋膜炎或者重癥肌無(wú)力[23,24]。在筆者的臨床工作中，曾碰見(jiàn)數(shù)例患者在使用ICIs之后出現(xiàn)肌酸激酶明顯升高，但臨床并無(wú)明顯肌痛、肌無(wú)力的癥狀。提示對(duì)于使用ICIs的患者，在臨床隨訪(fǎng)過(guò)程中即使無(wú)肌痛、肌無(wú)力等癥狀，也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肌酶水平變化。

4 其他結(jié)締組織病

腫瘤患者應(yīng)用ICIs之后新發(fā)其他結(jié)締組織病的報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)。在約翰霍普金斯醫(yī)院2012年-2016年接受ipilimumab和/或nivolumab治療的實(shí)體瘤患者中，有4例患者出現(xiàn)了干燥綜合征相關(guān)的表現(xiàn)，這幾例患者起病相對(duì)都較急，有1例患者合并了腮腺腫大，2例患者合并出現(xiàn)其他irAEs，和傳統(tǒng)干燥綜合征不同的是，這幾例患者的抗SSA抗體均為陰性[14]。此外，還有研究[25]報(bào)道了1例黑色素瘤患者在使用帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)典型的干燥綜合征并合并亞急性共濟(jì)失調(diào)感覺(jué)神經(jīng)病，患者對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)不佳，在使用靜脈人免疫球蛋白和利妥昔單抗后很快得到了臨床方面的改善。

Mayo Clinics曾報(bào)道了兩例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在接受帕博利珠單抗治療后新發(fā)系統(tǒng)性硬化癥，其中1例為彌漫型，1例局限型[26]。此外偶有一些系統(tǒng)性血管炎例如GCA，單一器官血管炎以及肉芽腫性多血管炎（granulomatous polyvasculitis, GPA）的報(bào)道[27-29]。

5 基礎(chǔ)風(fēng)濕病的復(fù)發(fā)或加重

鑒于在很多ICIs的臨床研究中常不納入既往有風(fēng)濕病的患者，因此對(duì)于既往已有風(fēng)濕病的患者，在使用ICIs之后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或加重的相關(guān)數(shù)據(jù)并不多。在筆者的臨床工作中，曾處理過(guò)1例基礎(chǔ)有結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的胃癌患者。該患者在使用納武利尤單抗3個(gè)療程后出現(xiàn)高熱、間質(zhì)性肺病加重，予中等劑量激素治療效果不明顯，之后予大劑量激素聯(lián)合他克莫司治療后病情好轉(zhuǎn)。在一項(xiàng)來(lái)自麻省總醫(yī)院2011年-2018年的回顧性研究[15]中，共發(fā)現(xiàn)有6例風(fēng)濕病患者在使用ICIs之后出現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的復(fù)發(fā)，其中1例RA，2例PMR，2例RA合并PMR，另有1例為銀屑病關(guān)節(jié)炎。從使用ICIs到出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為4.6周，有1例患者癥狀明顯加重，需要加用妥珠單抗治療后病情方可得到控制。而在另一項(xiàng)澳大利亞的研究[20]中，有12例患者既往有風(fēng)濕病，其中有10例患者在使用ICIs之后出現(xiàn)了疾病的復(fù)發(fā)，包括4例IA和6例PMR患者。不過(guò)，風(fēng)濕病患者在使用ICIs之后也有可能出現(xiàn)其他新發(fā)的irAEs，在一項(xiàng)來(lái)自梅奧的研究[30]中，共納入了700例接受ICIs治療的患者，其中16例既往有風(fēng)濕病史。這16例患者在使用ICIs之后有6例出現(xiàn)了irAEs，但僅有1例GCA患者表現(xiàn)為病情復(fù)發(fā)，其他5例患者均出現(xiàn)了其他新發(fā)的irAEs，例如結(jié)腸炎、垂體炎等。因此，對(duì)于既往有風(fēng)濕性疾病的患者，在使用ICIs之后，需密切監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)風(fēng)濕病的活動(dòng)情況，以警惕病情復(fù)發(fā)或加重的可能。此外，在患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的副反應(yīng)之后，需進(jìn)行鑒別診斷，以確定是風(fēng)濕病的復(fù)發(fā)，還是出現(xiàn)了新發(fā)的irAEs。

6 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)風(fēng)濕方面副反應(yīng)的處理

對(duì)于風(fēng)濕科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，在處理ICIs風(fēng)濕方面副反應(yīng)時(shí)，首先應(yīng)與腫瘤科醫(yī)師團(tuán)隊(duì)合作，以決定ICIs的治療是否可繼續(xù)進(jìn)行?？紤]到目前研究提示對(duì)于出現(xiàn)風(fēng)濕方面ICIs的患者腫瘤方面的治療預(yù)后相對(duì)要好[8]，因此從整體原則來(lái)看，若腫瘤方面治療有效，應(yīng)盡量繼續(xù)ICIs治療。若出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，必要時(shí)需暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs[10]。然而，關(guān)于激素及其他免疫抑制治療是否會(huì)影響ICIs治療腫瘤的效果，還需要更多大規(guī)模、前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。

對(duì)于IA的患者，若癥狀輕微，可先考慮應(yīng)用NSAIDs治療，若NSAIDs藥物無(wú)效，則可考慮予小劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于潑尼松每天10 mg-20 mg口服）；若出現(xiàn)中等程度的關(guān)節(jié)炎，則可考慮應(yīng)用潑尼松≥20 mg每天口服，并可考慮聯(lián)合應(yīng)用改善病情抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）治療；對(duì)于嚴(yán)重患者，必要時(shí)激素劑量可進(jìn)一步加大，若患者對(duì)激素依賴(lài)可考慮應(yīng)用生物制劑例如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor, TNF）抑制劑的治療[31,32]。從風(fēng)濕科醫(yī)生傳統(tǒng)的角度來(lái)看，若患者既往有腫瘤病史，則為使用TNF抑制劑的相對(duì)禁忌。但考慮到腫瘤患者出現(xiàn)嚴(yán)重irAEs的危險(xiǎn)性和治療的急迫性，在出現(xiàn)嚴(yán)重炎性關(guān)節(jié)炎時(shí)必要時(shí)仍可考慮嘗試TNF抑制劑治療。最近有一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn)，在小鼠腫瘤模型中，在開(kāi)始抗-CTLA-4和PD-1聯(lián)合治療前，預(yù)防性使用TNF-抑制物有助于預(yù)防irAE的發(fā)生，同時(shí)可一定程度上提高腫瘤的治療反應(yīng)，因此對(duì)于TNF抑制劑在腫瘤免疫治療中所扮演的角色值得期待。除此之外，也有文獻(xiàn)[34]報(bào)道了有患者在應(yīng)用ICIs治療后出現(xiàn)嚴(yán)重多關(guān)節(jié)炎，給予IL-6受體抗體妥珠單抗治療后情況得到了好轉(zhuǎn)。至于其他生物制劑例如IL-17、IL-12/23拮抗劑是否可能有效尚有待進(jìn)一步研究。

對(duì)于ICIs相關(guān)的肌肉問(wèn)題，若患者僅表現(xiàn)為肌痛，則可繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并密切監(jiān)測(cè)肌酶水平，疼痛方面可予對(duì)癥治療。對(duì)于出現(xiàn)肌酶輕至中度升高，但臨床并無(wú)明顯肌痛、肌無(wú)力癥狀的患者，通常在停用免疫治療后患者肌酶水平會(huì)逐漸下降。而對(duì)于出現(xiàn)中至重度肌炎的患者，則需進(jìn)一步完善肌電圖、肌肉核磁等檢查，必要時(shí)行肌肉活檢，同時(shí)建議篩查肌炎相關(guān)抗體，以排除常規(guī)的炎性肌病。治療方面，建議加用糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)患者肌肉受累嚴(yán)重程度，糖皮質(zhì)激素的初始劑量可考慮為潑尼松0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d；而對(duì)于出現(xiàn)心肌受累或其他可能危及生命的嚴(yán)重狀況患者，必要時(shí)可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并可嘗試聯(lián)合應(yīng)用人免疫球蛋白治療。對(duì)于激素依賴(lài)的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑治療[18,19,22,32]。近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志剛剛發(fā)表了一篇關(guān)于阿巴西普（CTLA-4激動(dòng)劑）成功治療重癥ICIs誘導(dǎo)的心肌炎的報(bào)道，也為重癥肌炎患者的治療選擇提供了新的可能[35]。不過(guò)，阿巴西普在這類(lèi)患者中治療的有效性和風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題還需更多的研究證實(shí)。

最后，對(duì)于既往已有風(fēng)濕病的患者，在使用ICIs之后疾病復(fù)發(fā)或加重者，首先應(yīng)建議患者暫停使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。風(fēng)濕病方面的治療可參考傳統(tǒng)風(fēng)濕病的治療原則，根據(jù)患者的臟器受累嚴(yán)重程度決定激素及免疫抑制劑用量。

總之，免疫檢查點(diǎn)抑制劑為腫瘤治療打開(kāi)了新的局面，隨之而來(lái)的irAEs也帶來(lái)了很多挑戰(zhàn)，同時(shí)也為包括風(fēng)濕科醫(yī)生在內(nèi)的臨床醫(yī)生們提供了新的研究領(lǐng)域。希望在將來(lái)的臨床和科研工作中，我們能無(wú)論在基礎(chǔ)還是臨床方面能夠有更多的進(jìn)步和突破，以能夠更好地為患者服務(wù)。