盧敏 鄺高艷* 沈永勤 張潤寧 高治國 侯衛(wèi)征

1.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007 2.青海省中醫(yī)院，青海 西寧 810000 3.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000 4.運城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院，山西 運城 044000 5.忻州市中醫(yī)醫(yī)院，山西 忻州 034099

肩關節(jié)周圍炎又稱凍結肩，是指各種原因引起的肩關節(jié)關節(jié)周圍組織粘連，以肩關節(jié)疼痛及功能障礙為主要臨床表現[1-2]，是臨床上的常見病及多發(fā)病[3-4]，其發(fā)病與慢性勞損、外傷、退變等有關[5-8]。目前治療上主要采取對癥治療(如口服消炎止痛、解痙藥及類固醇類的藥物，但長期服用容易發(fā)生胃腸道反應及激素相關副作用)、激素及局麻藥局部封閉治療、物理療法、中藥熱敷、推拿手法、針刀松解及關節(jié)內封閉治療，可取得一定的臨床療效。但仍有部分患者的病情存在病程長，病情反復的特點，甚至部分患者進入長期慢性的疼痛及關節(jié)的功能障礙的不良結局，嚴重影響患者的身心健康及生活質量。因此，尋求更有效的治療方案治療肩周炎是臨床上的重點及難點[9-12]。

肩周炎屬于中醫(yī)骨痹范疇，其發(fā)病與氣血不足，外感風寒濕及閃挫勞傷有關，以氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、氣血虧虛證、肝腎虧虛等證型多見[13-17]。六味祛風活絡膏是由貴州苗藥藥業(yè)有限公司研制生產的中藥6類制劑，于2013年經國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市(國藥準字Z20130016)，臨床上用于氣滯血瘀型肩關節(jié)周圍炎[18]，取得良好的臨床療效?，F為進一步行藥物上市后再評價六味祛風活絡膏治療肩關節(jié)周圍炎的安全性、有效性。本方案采用多中心、開放性、觀察性的臨床研究設計方法，以湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院為負責單位，青海省中醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院等21家中心評價六味祛風活絡膏對肩關節(jié)周圍炎(氣滯血瘀證)的療效及安全性，為六味祛風活絡膏制定臨床用藥和補充、完善說明書提供數據支持，為其進一步臨床推廣應用奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2015年9月至2017年4月，湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、青海省中醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院、忻州市中醫(yī)院、四川省樂至縣中醫(yī)醫(yī)院、南昌市新建區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、成都市雙流區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、青海省交通醫(yī)院、南寧市邕寧區(qū)人民醫(yī)院、青海省民和回族土族自治縣中醫(yī)院、陜西省武功縣武功藍天醫(yī)院、河北省邯鄲市永年縣第二醫(yī)院、山西省長治市人民醫(yī)院、山西省運城市中醫(yī)醫(yī)院、山西省運城市鹽湖區(qū)人民醫(yī)院、漯河市中醫(yī)院、河北省永年縣第一醫(yī)院、邯鄲市人民醫(yī)院、安陽市人民醫(yī)院、陜西省咸陽市彩虹醫(yī)院、漯河醫(yī)學高等專科學校第三附屬醫(yī)院等21家醫(yī)院參與六味祛風活絡膏上市后再評價臨床研究，共收集病例2 111例。性別：全分析集(full analysis set，FAS)為男性804例(38.10%)，女性1 306例(61.90%)，1例性別數據缺失；符合方案集(per protocol set，PPS)為男性771例(38.19%)，女性1 248例(61.81%)，1例性別數據缺失。年齡：FAS為(52.78±12.24)歲，平均年齡52.50歲；PPS為(52.65±12.25)歲，平均年齡52.40歲。體重：FAS為(63.68±10.10) kg，平均體重62.50 kg；PPS為(63.73±10.13) kg，平均體重63.00 kg。體質量指數：FAS為(23.55±2.82) kg/m2，平均體質量指數為23.45 kg/m2；PPS為(23.56±2.82) kg/m2，平均體質量指數為23.48 kg/m2。臨床試驗經組長單位湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會2015年9月24日審查通過(倫理批件號：HN-LL-2015-007-02)。

1.2 診斷標準

參照第4版《實用骨科學》[19]和2012年中華中醫(yī)藥學會組織編寫的《中醫(yī)骨傷科常見病診療指南》[20]擬定。(1)病史：病程長短不一，由外傷或者著涼等原因引起。(2)癥狀體征：肩關節(jié)疼痛，壓痛，活動受限。(3)影像檢查：急性期X線檢查一般呈陰性，慢性期X線平片可見到肩部骨質疏松，或岡上肌腱、肩峰下滑囊鈣化征。(4)氣滯血瘀證辨證要點：肩部腫脹，疼痛拒按，以夜間為甚，舌質淡或有瘀斑，舌苔白或薄黃，脈弦或細澀。

1.3 納入病例標準

符合肩關節(jié)周圍炎診斷標準；18周歲以上患者；簽署知情同意書。

1.4 排除病例標準

局部皮膚破損或有皮膚病者；妊娠或哺乳期婦女；對膏藥和試驗用藥過敏者；研究者認為不宜入組者；精神障礙患者。

1.5 脫落及剔除病例標準

研究中病情加重或惡化，必須采取緊急措施者；研究中受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受研究。

1.6 方法

1.6.1試驗用藥：六味祛風活絡膏(國藥準字Z20130016)，所有藥物均由貴州苗藥藥業(yè)有限公司提供。

1.6.2干預方案：使用六味祛風活絡膏外貼患處，每次1貼，每日1次。療程：4周。合并用藥規(guī)定：試驗期間建議不使用其他治療肩關節(jié)周圍炎的外用藥物。針灸、電針、推拿、功能鍛煉、止痛藥等可根據情況選用。僅用藥前后自身對照臨床療效及安全性評估，無對照組。

1.6.3療效評價指標：(1)肩關節(jié)疼痛。采用視覺模擬量化評價(VAS評分)，在入組、用藥后第2周、第4周以及過程中患者通過日記卡自行記錄。(2)肩關節(jié)功能活動(Melle評分)。對肩部的5個動作進行量化評價：①肩外展：<30°為3分；30°～90°為2分；90°～120°為1分；>120°為0分。②肩中立位外旋：<0°為3分；0°～20°為2分；>20°為1分。③手到頸項：不能為3分；困難為2分；較容易為1分；正常為0分。④手到脊柱：不能為3分；S1水平為2分；T12水平為1分；T12水平以上為0分。⑤手到嘴：完全喇叭征為3分；部分喇叭征為2分；肩內收0°～40°為1分；肩內收0°為0分。(3)單項癥狀。對肩關節(jié)部位壓痛、肩部肌肉萎縮采用量化分級評分的方法進行評價。①肩關節(jié)部位壓痛：輕度(2分)：輕微壓痛，無痛苦表情；中度(4分)：明顯壓痛，痛苦表情，尚可忍受；重度(6分)：輕壓即明顯疼痛，拒按。②肩部肌肉萎縮：輕度(2分)：三角肌隆起較對側欠飽滿；中度(4分)：三角肌隆起較對側明顯消瘦；重度(6分)：三角肌隆起較對側平坦。

1.7 安全性評價

皮膚局部刺激及可能出現的不良反應(癥狀)，用藥后隨時觀察；一般體檢項目，如體溫、脈搏、呼吸、血壓等(0、14、28 d)；血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖和肝功能(ALT、AST、TBIL、γ-GT、ALP)、腎功能(Cr)。以不良反應發(fā)生率為主要安全性評價指標。

1.8 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析將采用SAS 9.1.3統(tǒng)計分析軟件進行計算。根據分析指標的分布，如資料符合正態(tài)分布，采用參數檢驗，如資料不符合正態(tài)分布且經數據轉換仍不符合參數檢驗要求，將采用非參檢驗。采用描述性分析方法對研究中出現的不良事件、不良反應，以及實驗室檢測指標治療前正常但治療后異常的情況進行分析，同時采用單因素分析和多因素分析(如Logistic回歸)分析不良事件發(fā)生與各種因素的關系。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05認為差異有統(tǒng)計意義。

2 結果

2.1 主要療效

經過4周的治療，肩關節(jié)疼痛較治療前明顯改善，治療前肩關節(jié)疼痛VAS計分FAS(PPS)：6.18±1.67(6.19±1.68)，經統(tǒng)計分析95%CI(6.11，6.25)；治療后肩關節(jié)疼痛VAS計分FAS(PPS)：1.64±1.45(1.57±1.38)；疼痛計分的改善值FAS(PPS)：4.54±2.00(4.61±1.95)，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 次要療效指標肩關節(jié)功能活動療效

經過4周的治療，肩關節(jié)功能活動較治療前明顯改善，治療前肩關節(jié)功能活動積分FAS(PPS)：7.34±2.98(7.36±2.99)，治療后肩關節(jié)功能活動積分FAS(PPS)：2.77±2.37(2.72±2.33)；經統(tǒng)計分析95%CI(4.99，5.20)，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 單項癥狀總積分分析

經過4周的治療，單項癥狀總積分較治療前明顯降低，治前單項總積分FAS(PPS)：5.62±2.37(5.66±2.37)，治療后單項總積分FAS(PPS)：2.23±1.72(2.21±1.71)；經統(tǒng)計分析95%CI(3.29，3.49)，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 不良事件/反應

入組2 111例，有32例發(fā)生不良事件，發(fā)生不良事件人數占入組總的1.52%，發(fā)生不良反應的人數占入組總的1.33%。主要不良反應有局部皮膚瘙癢、紅腫、斑疹、刺痛、尿頻、尿急等癥狀，出現尿紅細胞、白細胞輕度異常，試驗期間未做處理且均已緩解或消失；治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及肝、腎功能檢測未發(fā)現明顯異常，表明該藥無明顯不良反應。

3 討論

肩周炎是以肩關節(jié)疼痛和運動功能障礙為主要臨床特征的一類疾病的統(tǒng)稱，包括肩關節(jié)周圍肌肉、肌腱等周圍軟組織的病變[21-23]。目前病因尚不明確，一般認為與下列因素相關：創(chuàng)傷、慢性勞損、軟組織退變及肩關節(jié)以外疾病、寒冷刺激等有關[24-26]。治療上主要采取對癥、支持治療(如口服消炎止痛、解痙藥及類固醇類的藥物，但長期服用容易發(fā)生胃腸道反應及激素相關副作用)、局部封閉(曲安奈德、地塞米松)、紅外線、電磁波物理療法等，但對于重患者而言，肩關節(jié)關節(jié)囊嚴重攣縮，軟組織缺乏彈性，加上患者感到疼痛劇烈造成治療療效不佳[27-30]。

肩關節(jié)周圍炎又稱凍結肩，本病好發(fā)于40～70歲的中老年人，發(fā)病與年齡密切相關，中醫(yī)常稱之為“五十肩”。中醫(yī)認為以氣血不足，外感風寒濕及閃挫勞傷為病因，以氣滯血瘀、寒濕痹阻、氣血虧虛、肝腎虧虛為基本病機，臨床上的常見證型為氣滯血瘀證及風寒濕痹證，治以活血化瘀、祛風除濕、消腫止痛，則可對因治療，緩解癥狀，彰顯療效[31-33]。

六味祛風活絡膏方中，以姜黃，辛，苦，溫。歸脾、肝經，具破血行氣，通絡止痛之功效為君藥，見血飛，辛、微苦，具祛風除濕，活血化瘀，消腫止充痛之功效，為臣藥；威靈仙，辛、咸，溫，歸膀胱經。具祛風除濕，通絡止痛，為臣藥。乳香，辛，苦，溫。歸肝、心、脾經；沒藥，苦，辛，平，歸心、肝、脾經，二藥具活血止痛，消腫生肌之功，共為佐藥；冰片，辛，苦，微寒，歸心、脾、肺經，具開竅消腫止痛之功，冰片微寒尚可監(jiān)制方中他藥之溫，不致出現溫熱之偏頗，故為佐使藥。一君二臣二佐一使配伍嚴謹，諸藥合用，共奏祛風除濕，活血化瘀，消腫止痛之功能。適應病癥為肩痹，邪瘀互結所致的肩關節(jié)疼痛，抬舉受限等證。前期研究表明，六味祛風活絡膏對肩周炎引起的肩關節(jié)疼痛、屈伸不利等辨證為氣滯血瘀證療效較好[18]。

本研究治療前后比較肩關節(jié)疼痛明顯改善，六味祛風活絡膏治療肩關節(jié)周圍炎療效確切，肩關節(jié)功能活動療效、單項癥狀總積分，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義。疼痛為凍結肩的突出癥狀，故六味祛風活絡膏通過減輕疼痛，從而逐漸改善功能，進而改善肩關節(jié)癥狀，體現出祛風除濕，活血化瘀，消腫止痛之功。在安全性方面，2 111例入選病例中試驗組有32例發(fā)生輕度不良事件，試驗期間未做處理且均已緩解或消失。試驗前后進行血、尿、便常規(guī)及心、肝、腎功能檢測未發(fā)現明顯異常，說明六味祛風活絡膏臨床應用比較安全。此次研究表明六味祛風活絡膏治療肩關節(jié)周圍炎療效確切，臨床應用安全。

此外，六味祛風活絡膏對膝骨關節(jié)炎、腰椎骨關節(jié)炎及骨質疏松癥等慢性筋骨疾病出現的局部疼痛、活動不利等辨證為氣滯血瘀證時也具有較好的臨床療效，與中醫(yī)“異病同治”相符[35-36]，但更多的臨床療效及安全性需進一步研究。