李鎖 馮素英

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科 江蘇省皮膚病與性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 210042

BP180又稱ⅩⅦ型膠原或大皰性類天皰瘡抗原2，相對(duì)分子質(zhì)量為180 000，是位于半橋粒上的一個(gè)主要結(jié)構(gòu)蛋白。BP180分子作為半橋粒-錨纖維復(fù)合物的重要組成成分，對(duì)維持半橋粒復(fù)合體的完整性以及維持表皮與真皮的正常黏附功能方面起重要作用。LABD97和LAD-1是BP180胞外區(qū)蛋白酶水解裂解而生成的可溶性片段，其生物學(xué)功能尚未完全闡明，可能與角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和基底膜帶形成有關(guān)［1-2］。BP180相關(guān)自身免疫性水皰病包括大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）、妊娠類天皰瘡和瘢痕性類天皰瘡。BP180胞外區(qū)含有多個(gè)自身抗體反應(yīng)的位點(diǎn)，目前研究顯示，BP180上相關(guān)自身免疫性水皰病靶位呈現(xiàn)出異質(zhì)性，并且同一種疾病不同臨床表現(xiàn)也與靶位異質(zhì)性有關(guān)［3-4］。

一、BP

BP是最常見的BP180相關(guān)自身免疫性水皰病，是一個(gè)譜系疾病，從非大皰性皮損到大皰性皮損均可出現(xiàn)，典型皮損為正常皮膚或紅斑及風(fēng)團(tuán)基礎(chǔ)上出現(xiàn)張力性水皰，尼氏征通常為陰性，體表任何部位均可受累，常見于軀干和四肢，黏膜受累并不常見，伴有瘙癢等不適［5-6］。典型的組織病理為表皮下皰、真皮上層嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞為主的炎癥浸潤(rùn)［7］。直接免疫熒光檢測(cè)可見基底膜帶IgG和（或）C3線狀沉積。鹽裂皮膚間接免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)自身抗體結(jié)合在表皮側(cè)［8］。

BP患者血清中產(chǎn)生針對(duì)皮膚基底膜帶的循環(huán)自身抗體，靶抗原為BP230和BP180，其位于半橋粒上的兩個(gè)主要結(jié)構(gòu)蛋白，但目前研究認(rèn)為，BP180在BP發(fā)病上起主要作用。BP患者血清學(xué)相關(guān)研究及BP轉(zhuǎn)基因動(dòng)物小鼠模型、冰凍切片模型和細(xì)胞模型的相關(guān)研究結(jié)果證實(shí)，BP180的NC16A結(jié)構(gòu)域是BP主要的致病靶抗原，BP自身抗體識(shí)別的NC16A結(jié)構(gòu)域靠近胞膜側(cè)，即NC16A 1-3（氨基酸序列為490至534），BP180 NC16A自身抗體與BP病情活動(dòng)度和嚴(yán)重程度相關(guān)［9］。目前認(rèn)為，致病性自身抗體（主要為IgG）產(chǎn)生并與BP180 NC16A自身抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，肥大細(xì)胞活化并脫顆粒，趨化中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在局部浸潤(rùn)并釋放多種蛋白水解酶和炎性介質(zhì)，最終導(dǎo)致在皮膚基底膜帶分子結(jié)構(gòu)和功能損傷，發(fā)生表皮下水皰［10-11］。

部分BP患者可擁有BP180羧基端抗原自身抗體，并認(rèn)為其可能與口腔黏膜損害有關(guān)，對(duì)NC16A表位自身抗體致病起協(xié)同作用［12-13］。BP患者很少累及口腔，這與口腔黏膜BP180表達(dá)多于皮膚有關(guān)［14］。BP羧基端表位自身抗體為何未引起瘢痕，是否其表位與瘢痕性類天皰瘡表位有差別，有待于進(jìn)一步研究和探討。

非炎癥性BP是BP的特殊類型，與治療2型糖尿病的藥物-二肽基肽酶4抑制劑有關(guān)。其臨床表現(xiàn)為正常皮膚或輕微紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)張力性水皰，無嚴(yán)重的紅斑和風(fēng)團(tuán)，黏膜受累常見，但較炎癥性BP輕，組織病理表現(xiàn)缺乏嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，其抗體針對(duì)的靶位為BP180細(xì)胞外區(qū)中段，而非NC16A。靶向針對(duì)NC16A位點(diǎn)的自身抗體會(huì)導(dǎo)致紅斑、風(fēng)團(tuán)及皮損嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制目前尚未完全闡明。關(guān)于二肽基肽酶4抑制劑導(dǎo)致BP發(fā)病機(jī)制的原因可能為：①二肽基肽酶4是一種細(xì)胞表面纖溶酶原受體，能夠促進(jìn)纖溶酶合成，纖溶酶能在NC16A區(qū)域裂解BP180，生成LAD-1和LABD97片段，產(chǎn)生新的抗原表位，從而增加BP180NC16A位點(diǎn)的抗原性，因此通過抑制二肽基肽酶4來抑制或改變抗原表位的擴(kuò)展，引起非炎癥性BP；②二肽基肽酶4抑制劑可能通過下調(diào)白細(xì)胞介素13和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的合成抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化，從而引起非炎癥性BP［15-18］。

扁平苔蘚樣類天皰瘡是一種少見的BP亞型，其臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫病理等方面兼有典型扁平苔蘚和BP的特點(diǎn)：①發(fā)病年齡較小，臨床表現(xiàn)無經(jīng)典BP嚴(yán)重，多與感染和藥物有關(guān)；②可在遠(yuǎn)離扁平苔蘚皮損的皮膚或黏膜出現(xiàn)水皰；③直接免疫熒光顯示，基底膜帶有IgG和（或）C3沉積；④鹽裂皮膚間接免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)自身抗體結(jié)合在表皮側(cè)；⑤血清中存在抗BP180自身抗體，自身抗體識(shí)別的NC16A結(jié)構(gòu)域?yàn)镹C16A4，而非靠近胞膜側(cè)的NC16A1-3［4，19］。

二、妊娠類天皰瘡

一種與妊娠相關(guān)的BP亞型，常發(fā)生在孕中期或孕晚期。妊娠類天皰瘡發(fā)生的相關(guān)因素包括遺傳、免疫、內(nèi)分泌和 腫 瘤 等，HLA DRB1*0301（DR3）或HLA DRB*0401（DR4）陽性患者更易發(fā)生。皮疹首發(fā)于臍周和腹部，可泛發(fā)，早期表現(xiàn)為瘙癢性紅斑、風(fēng)團(tuán)、丘皰疹，繼而出現(xiàn)水皰或大皰。血清中存在抗BP180自身抗體，自身抗體識(shí)別的NC16A結(jié)構(gòu)域?yàn)镹C16A2及NC16A2.5。既往認(rèn)為，妊娠類天皰瘡抗體亞類主要為IgG1和IgG3，較經(jīng)典BP更易激活補(bǔ)體，從而導(dǎo)致皮損周圍基底膜帶C3沉積。然而目前研究發(fā)現(xiàn)，妊娠類天皰瘡抗體亞類主要為IgG4［20-23］。

三、LABD

LABD可發(fā)生于兒童及成人，特殊的免疫病理改變?yōu)槠p周圍基底膜帶有IgA呈線狀沉積。目前LABD爭(zhēng)議較大，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。LABD循環(huán)自身抗體的靶抗原具有異質(zhì)性，靶抗原包括BP180、層黏連蛋白332、Ⅶ型膠原等。LABD血清中存在的自身抗體除BP180 IgA外，還可有BP180 IgG，自身抗體識(shí)別的結(jié)構(gòu)域?yàn)長(zhǎng)AD-1或LABD97，靶位除NC16A外，還可與BP180細(xì)胞外區(qū)其他位點(diǎn)結(jié)合。以表皮側(cè)蛋白或角質(zhì)形成細(xì)胞為底物行免疫印跡檢測(cè)，LABD患者血清陽性條帶多為120 000或者97 000，部分患者可見180 000陽性條帶，其發(fā)病機(jī)制可能與蛋白酶水解NC16A區(qū)域裂解BP180生成LAD-1和LABD97片段的過程中，產(chǎn)生新的抗原表位和羧基末端對(duì)BP180動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的影響有關(guān)。約70%的BP患者自身抗體可識(shí)別LAD-1，88% BP患者有BP180 IgA，提示BP180相關(guān)LABD和BP均可針對(duì)BP180表現(xiàn)為IgA和IgG雙重免疫反應(yīng)［24-28］。目前研究發(fā)現(xiàn)，含有IgG和不含IgG的LABD患者臨床表現(xiàn)及治療無明顯差異，與BP相比，LABD致病抗體為IgA，而非IgG［29］。

四、瘢痕性類天皰瘡

瘢痕性類天皰瘡即黏膜類天皰瘡，以黏膜受累為特點(diǎn)，有發(fā)展為瘢痕傾向的一組慢性進(jìn)展性異質(zhì)性表皮下水皰病。根據(jù)患者自身抗體的差異可分4個(gè)亞群，其中有一亞群與BP180相關(guān)，皮損常累及黏膜和皮膚。早期表現(xiàn)為脫屑性牙齦炎，伴有出血、糜爛和感覺異常，一般很少有完整的水皰。皮損常為紅斑、水皰和糜爛，繼而形成萎縮性瘢痕。在組織和血清中存在BP180自身抗體，自身抗體識(shí)別靶位可能位于羧基末端。在一項(xiàng)332例BP180相關(guān)瘢痕性類天皰瘡的研究中，發(fā)現(xiàn)43%患者可檢測(cè)到BP180-COOH IgG抗體，27%患者可檢測(cè)到BP180-NC16A IgG抗體，27%患者可檢測(cè)到BP180-COOH IgA抗體，2%患者可檢測(cè)到BP180-NC16A IgA抗體。部分患者體內(nèi)還可檢測(cè)到抗BP230和層黏連蛋白332，提示合并羧基端抗原自身抗體的BP與BP180相關(guān)瘢痕性類天皰瘡靶抗原異質(zhì)性和BP180相關(guān)瘢痕性類天皰瘡瘢痕產(chǎn)生原因仍有待進(jìn)一步研究。目前有專家建議，瘢痕性類天皰瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①主要累及黏膜部位的慢性炎癥性表皮下水皰，伴或不伴瘢痕性損害；②基底膜帶有IgG和（或）IgA和（或）C3的線狀沉積。該標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)引起B(yǎng)P180相關(guān)瘢痕性類天皰瘡和BP合并口腔損害的誤診，不利于瘢痕性類天皰瘡的早期治療［30-32］。

五、結(jié)語

BP180胞外區(qū)含有多個(gè)自身抗體反應(yīng)的位點(diǎn)。BP180相關(guān)自身免疫性水皰病靶位點(diǎn)表現(xiàn)出異質(zhì)性，即使同一種疾病中不同亞型，其靶位也存在著異質(zhì)性。不同靶位導(dǎo)致臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究和探討。