近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國的惡性腫瘤死因占全部死因的24%，已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的重大疾病之一[1]。盡管目前惡性腫瘤的診斷和治療水平隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入取得了較大的進展，但仍有相當比例的腫瘤患者療效欠佳，預(yù)后不良，存在復(fù)發(fā)和耐藥且缺乏有效的治療手段。因此，亟需進一步闡釋腫瘤的發(fā)病機制，尋找新的分子標志物，為腫瘤的診斷、預(yù)后和靶向治療提供新的思路。代謝異常在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且可以作為治療的靶點，是目前的研究熱點之一。腫瘤細胞通常對營養(yǎng)物質(zhì)的需求較高，可通過上調(diào)特定的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白增加營養(yǎng)物質(zhì)進入細胞，利用小分子或單克隆抗體干擾這些轉(zhuǎn)運蛋白的功能可以自動抑制相應(yīng)的腫瘤特異性代謝通路，這為設(shè)計和開發(fā)全新的抗癌藥物提供了合理的研究方向[2]。

溶質(zhì)載體家族成員SLC7A11為一種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白，目前研究表明其與惡性腫瘤代謝關(guān)系密切。本文擬對其研究進展加以概述和總結(jié)。

1 SLC7A11基因與xc- 系統(tǒng)

溶質(zhì)載體（solute carrier，SLC）系列包括60多個基因家族，共400多個成員，編碼人類大多數(shù)的轉(zhuǎn)運蛋白，其中溶質(zhì)載體家族7（SLC7）主要參與氨基酸在質(zhì)膜上的轉(zhuǎn)運。SLC7A11基因位于人類第4號染色體，包含14個外顯子，廣泛表達于腦、肝臟、巨噬細胞和視網(wǎng)膜色素細胞等組織和細胞中[3]。SLC7A11基因編碼SLC7A11（又稱xCT）蛋白，作為輕鏈亞基，其與重鏈亞基SLC3A2（又稱4F2hc）組成xc-系統(tǒng)，也稱胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運體。

xc-系統(tǒng)為細胞以1∶1的比例攝取胱氨酸并交換胞內(nèi)谷氨酸的主要質(zhì)膜轉(zhuǎn)運體，此功能需要重鏈亞基和輕鏈亞基共同作用。輕鏈亞基SLC7A11對胱氨酸和谷氨酸具有高度特異性，負責xc-系統(tǒng)的基本轉(zhuǎn)運活性，而重鏈亞基SLC3A2主要作為伴侶蛋白發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)SLC7A11向質(zhì)膜的運輸[4-5]。胱氨酸進入細胞后迅速還原為半胱氨酸，合成內(nèi)源性抗氧化劑—谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl+glycine，GSH），GSH通過清除自由基保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷，有助于維持細胞的氧化還原平衡；或可作為解毒劑抵御放化療所致的細胞毒作用[6]。目前，對xc-系統(tǒng)的研究主要集中于輕鏈亞基SLC7A11。

2 SLC7A11在惡性腫瘤中的表達

SLC7A11在多種惡性腫瘤中高表達。腫瘤細胞可通過上調(diào)xc-系統(tǒng)催化亞基SLC7A11的表達，維持高水平的GSH以抵消自身代謝速率增加所致的氧化應(yīng)激。Sharma等[7]報道，SLC7A11在腫瘤細胞系中廣泛表達，但其與癌細胞的起源組織無關(guān)。隨后多項研究表明[8-13]，SLC7A11在肺癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌和乳腺癌等多種癌組織或細胞系中的表達較正常組織或細胞明顯升高，且與疾病的不良預(yù)后相關(guān)，提示SLC7A11可作為癌基因參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3 SLC7A11與腫瘤生長及轉(zhuǎn)移

SLC7A11的高表達與腫瘤生長密切相關(guān)。Gout等[14-15]研究指出，淋巴細胞的生長依賴xc-系統(tǒng)從微環(huán)境中攝取胱氨酸/半胱氨酸，增加胱氨酸攝取能力為T細胞惡性腫瘤進展的潛在過程，xc-系統(tǒng)的活性及細胞內(nèi)GSH水平與淋巴瘤細胞生長密切相關(guān)。Polewski等[16-17]通過構(gòu)建SLC7A11基因敲除及過表達的U251膠質(zhì)瘤細胞發(fā)現(xiàn)，SLC7A11基因敲除可增加基礎(chǔ)活性氧（ROS）水平，減少GSH生成，促進氧化應(yīng)激和基因毒性應(yīng)激下的細胞死亡；SLC7A11過表達可增加膠質(zhì)瘤細胞對氧化應(yīng)激的抵抗力，降低對替莫唑胺的敏感性。此外，SLC7A11為HHV-8（人皰疹病毒8）融合進入細胞的受體，與最常見的艾滋病相關(guān)惡性腫瘤—卡波西肉瘤的發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[18]，SLC7A11在卡波西肉瘤中過表達，藥物抑制SLC7A11后卡波西肉瘤生長受限，因此SLC7A11不僅介導HHV-8進入細胞，對卡波西肉瘤的生長亦發(fā)揮重要作用。

SLC7A11與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[19]，用特異性藥物抑制SLC7A11可調(diào)節(jié)caveolin-1/βcatenin通路，導致同型細胞間的黏附增強，細胞-細胞外基質(zhì)的黏附減弱，抑制KYSE150食管癌細胞在裸鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移及體外侵襲。SLC7A11通過調(diào)節(jié)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移來控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，為SLC7A11成為腫瘤治療的潛在靶點奠定了基礎(chǔ)。

4 SLC7A11與腫瘤化療耐藥

癌細胞可增強自身抗氧化防御以應(yīng)對高水平的氧化應(yīng)激，其中GSH可作為解毒劑抵御放化療所致的細胞毒作用，此機制參與了腫瘤的化療耐藥。SLC7A11為GSH介導的化療耐藥的分子標志物，可預(yù)測療效，指導臨床治療方案的選擇。Huang等[20]報道，在美國國家癌癥研究所（NCI）60個細胞系中，SLC7A11的表達水平與GSH介導的耐藥呈正相關(guān)。Lo等[21]研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物吉西他濱產(chǎn)生的ROS可使細胞內(nèi)GSH水平反應(yīng)性升高，促進胰腺癌細胞的生長和存活，使用xc-系統(tǒng)特異性抑制劑谷氨酸鈉后癌細胞生長停滯，進而推測胰腺癌的化療耐藥可能與xc-系統(tǒng)過表達有關(guān)。柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SSZ）為一種特異性SLC7A11抑制劑。Ma等[9]研究發(fā)現(xiàn)，SSZ可有效增強順鉑（cisplatin，CDDP）在大腸癌細胞內(nèi)的藥物含量和細胞毒性，使用抗氧化劑N-乙酰-L-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）可逆轉(zhuǎn)SSZ和CDDP的協(xié)同作用。Ogihara等[22]通過建立小鼠膀胱癌的肺轉(zhuǎn)移模型發(fā)現(xiàn)，SSZ可明顯延長轉(zhuǎn)移癌小鼠的存活時間，與單用SSZ或CDDP相比，兩者聯(lián)合應(yīng)用對肺轉(zhuǎn)移癌的形成有更強的抑制作用。在此基礎(chǔ)上，Drayton等[23]確定了一種新的CDDP耐藥機制。在膀胱癌CDDP耐藥發(fā)展過程中，一組microRNAs（miRNA）持續(xù)失調(diào)，其中miRNA-27a對SLC7A11有負調(diào)控作用，可通過調(diào)節(jié)GSH合成參與CDDP耐藥。利用siRNA或SSZ靶向作用于SLC7A11，耐藥細胞對CDDP的敏感性明顯增加。因此，SLC7A11可能為治療CDDP耐藥相關(guān)腫瘤的治療靶點。Roh等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)腫瘤細胞和小鼠移植瘤模型中，聯(lián)合應(yīng)用低劑量非甾體抗炎藥阿司匹林和多激酶抑制劑索拉非尼可通過抑制SLC7A11進而導致GSH耗竭和ROS積累，增強耐藥頭頸癌細胞中CDDP的細胞毒性。SLC7A11的基因沉默或藥理學抑制可增強上述作用，而SLC7A11過表達可使該作用減弱。因此，阿司匹林與索拉非尼聯(lián)合化療是較有前景的惡性腫瘤治療方法之一，還有待于進一步臨床研究探索。

5 SLC7A11與鐵死亡

非凋亡形式的細胞死亡可能促進腫瘤細胞被選擇性清除，或使腫瘤細胞在特定的病理狀態(tài)下被激活。Dixon等[25]提出了一種由脂質(zhì)過氧化誘導且依賴于細胞內(nèi)鐵元素的獨特細胞死亡形式，稱為鐵死亡。鐵死亡在形態(tài)學、生物化學和遺傳學上均不同于細胞凋亡、不同形式的細胞壞死和自噬，該過程以脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物及鐵代謝產(chǎn)生的致命ROS積累為特點，與惡性腫瘤密切相關(guān)。既往研究表明，SLC7A11通過攝取胱氨酸、促進GSH的生物合成，防止脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的積累，阻止細胞發(fā)生鐵死亡[4]。

抑癌基因p53不僅對細胞周期、細胞凋亡與自噬有影響，還可通過抑制SLC7A11的表達使細胞更易發(fā)生鐵死亡[26-27]。然而，大部分惡性腫瘤患者的p53基因發(fā)生突變導致不良預(yù)后[26-27]。核因子紅細胞2相關(guān)因子2（erythroid 2-related factor 2，NRF2）為介導抗氧化反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子，過表達的NRF2可上調(diào)SLC7A11表達，阻止細胞發(fā)生鐵死亡[3，28]。Liu等[29]報道，累積的突變型p53可通過與NRF2的結(jié)合抑制SLC7A11的表達，使GSH生成減少，導致p53突變的腫瘤細胞更易發(fā)生氧化還原損害。SLC7A11抑制劑可利用上述特性，優(yōu)先使用穩(wěn)定的突變型p53殺死腫瘤細胞。因此，SLC7A11為p53突變惡性腫瘤的潛在治療靶點。

抑癌基因BRCA 1相關(guān)蛋白1（BAP 1）編碼一種去泛素化酶，可減少染色質(zhì)上組蛋白2A泛素化（histone 2A ubiquitination，H2Aub）。有研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11為BAP1的關(guān)鍵靶基因，BAP1通過減少SLC7A11啟動子上的H2Aub抑制SLC7A11的表達，促進鐵死亡的發(fā)生，進而抑制腫瘤生長。BAP1突變可導致各種類型的癌癥，如腎細胞癌和間皮瘤，當BAP1發(fā)生突變時會失去對SLC7A11的抑制和鐵死亡的促進作用[30-31]。因此，SLC7A11有望成為BAP1突變惡性腫瘤的潛在治療靶點。

6 SLC7A11與腫瘤營養(yǎng)依賴

有研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11與腫瘤對葡萄糖的營養(yǎng)依賴性相關(guān)[4]。Koppula等[32]報道，SLC7A11通過釋放谷氨酸增強癌細胞對葡萄糖的依賴，使癌細胞對葡萄糖缺乏所致的細胞死亡更加敏感。相反，SLC7A11的基因敲除或藥物抑制可促進葡萄糖缺乏條件下的癌細胞存活，進而推測高表達SLC7A11的腫瘤細胞可能對阻斷葡萄糖代謝的藥物（如糖酵解抑制劑）敏感。激活轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor 4，ATF4）為一種調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)、氨基酸代謝和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的轉(zhuǎn)錄因子，當癌細胞出現(xiàn)葡萄糖耗竭時可通過ATF4和NRF2轉(zhuǎn)錄因子誘導SLC7A11表達，ATF4或NRF2缺乏可使癌細胞對葡萄糖缺乏，更具抵抗力。該研究結(jié)果在腫瘤代謝易損性方面為SLC7A11高表達腫瘤的治療提供了新思路。

7 SLC7A11與腫瘤靶向治療

SLC7A11基因在惡性腫瘤代謝調(diào)控中的抗氧化應(yīng)激、抵抗細胞鐵死亡及營養(yǎng)依賴性等方面的最新研究提示，SLC7A11可作為腫瘤治療的潛在靶點。

SSZ為一種改善疾病的抗風濕藥物，經(jīng)美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）的批準用于治療慢性炎癥性疾病，如炎癥性腸病或類風濕性關(guān)節(jié)炎。Gout等[14-15]在大鼠Nb2淋巴瘤細胞中篩選抑制xc-系統(tǒng)的藥物時，偶然發(fā)現(xiàn)SSZ通過抑制xc-系統(tǒng)，進而強有力地抑制淋巴瘤細胞生長。Guan等[33]報道，SSZ通過抑制xc-系統(tǒng)可降低小細胞肺癌細胞內(nèi)GSH水平，抑制癌細胞生長。Ma等[9]研究發(fā)現(xiàn)，SSZ可有效耗竭大腸癌細胞內(nèi)的GSH，抑制腫瘤細胞生長，而正常的結(jié)腸上皮細胞對SSZ不敏感。SSZ為一種強效且特異的SLC7A11抑制劑，其通過減少細胞攝取胱氨酸，導致細胞內(nèi)GSH慢性耗竭，進而損害細胞的氧化還原防御，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長。Yang等[34]亦報道，胰島素樣生長因子-I（IGF-I）可激活雌激素受體陽性（estrogen receptor-positive，ER+）乳腺癌細胞中SLC7A11的表達和功能，調(diào)節(jié)胱氨酸攝取和細胞氧化還原狀態(tài)，促進ER+乳腺癌細胞增殖，該過程可被SSZ抑制。

腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）對ROS具有較強的防御作用，CD44為一種在CSCs中表達的黏附分子，SLC7A11可與其變異體CD44v相互作用，控制細胞內(nèi)的GSH水平。既往研究報道[35-36]，在胃癌小鼠模型中，采用SSZ抑制SLC7A11或?qū)D44行基因切除均可抑制胃癌細胞的生長。Yoshikawa等[37]研究發(fā)現(xiàn)，CD44v陽性的頭頸部鱗癌細胞依賴SLC7A11控制自身氧化還原狀態(tài)，抑制SLC7A11可選擇性誘導CD44v陽性的未分化細胞凋亡，而不影響同一腫瘤內(nèi)的CD44v陰性分化細胞。因此，針對CD44v-SLC7A11的靶向治療可削弱癌細胞對高水平ROS的防御，對于預(yù)防或治療CD44v依賴的腫瘤有效。

最新研究發(fā)現(xiàn)，針對SLC7A11的免疫靶向治療可能為一種有效的乳腺癌輔助治療方法。CSCs具備對放化療的抗藥性和再生腫瘤的能力，是腫瘤局部和遠處復(fù)發(fā)的儲備來源[38]。Lanzardo等[39]研究發(fā)現(xiàn)，以DNA疫苗為基礎(chǔ)的免疫方法靶向作用于乳腺癌移植瘤小鼠的SLC7A11基因，可產(chǎn)生能夠改變CSCs自我更新和氧化還原平衡的抗SLC7A11抗體，誘導體液免疫反應(yīng)，延遲腫瘤的生長并強烈抑制腫瘤的肺轉(zhuǎn)移，同時提高CSCs對阿霉素的化學敏感性。隨后，Bolli等[40]開發(fā)了一種針對SLC7A11的病毒樣顆粒（virus-like-particle，VLP）AX09-0M6，采用VLP免疫方法抑制乳腺癌移植瘤小鼠的SLC7A11活性后發(fā)現(xiàn)AX09-0M6對乳腺癌的生長和肺轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用。Donofrio等[41]報道了一種基于牛皰疹病毒4型（BoHV-4）載體的抗SLC7A11病毒疫苗的研制，這種疫苗能夠向體內(nèi)傳遞細胞并賦予腫瘤抗原免疫原性，靶向作用于乳腺CSCs，抑制乳腺癌進展和轉(zhuǎn)移，為預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)的潛在選擇。

8 結(jié)語

SLC7A11基因在多種惡性腫瘤中過表達，其通過促進GSH合成，保護細胞的氧化還原平衡，阻止細胞發(fā)生鐵死亡。SLC7A11已被證實與膠質(zhì)瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌等實體惡性腫瘤的生長、預(yù)后、轉(zhuǎn)移和治療密切相關(guān)，為惡性腫瘤新的潛在分子標志物和治療靶點。然而，目前SLC7A11抑制劑的臨床應(yīng)用受限，亟需進一步研究高特異性SLC7A11抑制劑用于惡性腫瘤的治療。此外，SLC7A11基因在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床意義及機制有待于進一步研究，此類研究可能為相關(guān)疾病提供潛在的治療靶點，并為臨床相關(guān)分子標志物提供理論基礎(chǔ)及參考。