李婧聞，朱仕超，張 慧，宗志勇,2

(四川大學華西醫(yī)院 1. 醫(yī)院感染管理部； 2. 感染性疾病中心,四川 成都 610041)

對于長期行機械通氣的危重患者，醫(yī)院內(nèi)肺炎是影響其臨床預后的關(guān)鍵因素。既往，呼吸機相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的目標性監(jiān)測一直是作為呼吸機相關(guān)感染并發(fā)癥的重要監(jiān)控手段，但是對其診斷具有較大的爭議性。VAP的診斷主要依賴于臨床癥狀和體征、影像學依據(jù)和實驗室檢查結(jié)果，主觀性大、特異度及敏感度低，因此并不能真實地體現(xiàn)出患者的感染事件[1]，如確診VAP需行影像學檢查，而一些非感染性疾病，如肺不張、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory disease syndrome, ARDS)等容易被誤診為VAP，反之亦然[2]。Wunderink等[3]對69例患者進行尸檢，發(fā)現(xiàn)使用影像學檢查對肺炎的診斷率僅為64%。由于缺少客觀、有效的診斷，臨床上應(yīng)用的VAP預防和治療措施往往并未真正改善患者的臨床結(jié)局[4]。因此，為了解決以上問題，美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)在2013年提出了一個監(jiān)測名稱——呼吸機相關(guān)事件(ventilator-associated event，VAE)，該體系能夠有效克服VAP的不足，可監(jiān)測所有感染性及非感染性事件，更加客觀地評價機械通氣患者的呼吸機相關(guān)并發(fā)癥[5]。本文將就VAE的研究進展作一綜述。

1 定義

按照美國CDC的定義標準，VAE是指有目的地識別留置機械通氣患者所發(fā)生的顯著的、和機械通氣有關(guān)的事件和相關(guān)并發(fā)癥[6]，其被認為能夠涵蓋所有可能導致氧合惡化的狀態(tài)，包括感染性因素(如氣管炎、支氣管炎、肺炎等)和非感染性因素(如肺不張、肺栓塞、肺水腫等)。VAE的監(jiān)測可分為三種類型[6]：

1.1 呼吸機相關(guān)并發(fā)癥(ventilator-associated condition，VAC) VAC指患者在經(jīng)歷至少連續(xù)2 d的穩(wěn)定或持續(xù)降低的每日最低呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure，PEEP)或吸氧濃度(fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2)后，出現(xiàn)連續(xù)2 d 及以上的PEEP或FiO2升高即每日最低PEEP需較前升高≥3 cm H2O或每日最低FiO2需較前升高≥20%。

1.2 感染相關(guān)的呼吸機相關(guān)并發(fā)癥(infection-related ventilator-associated complication，IVAC) IVAC指在行機械通氣的第三日及以后，且在氧合出現(xiàn)惡化的前后兩日之內(nèi)，患者同時滿足以下兩個條件：(1)體溫>38℃或<36℃，或白細胞計數(shù)≥12 000個/mm3或≤4 000個/mm3；(2)開始使用新的抗菌藥物，且連續(xù)使用至少4 d。

1.3 疑診VAP(possible VAP，PVAP) PVAP指在行機械通氣的第三日及以后，且在氧合出現(xiàn)惡化的前后兩日之內(nèi)出現(xiàn)的情況。滿足下列條件之一：(1)以下一個或多個樣本的培養(yǎng)結(jié)果陽性(不需要有呼吸道膿性分泌物)，氣道吸出物培養(yǎng)陽性，≥105CFU/mL或相應(yīng)的半定量結(jié)果；支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)陽性，≥104CFU/mL或相應(yīng)的半定量結(jié)果；肺組織培養(yǎng)陽性，≥104CFU/mL或相應(yīng)的半定量結(jié)果；保護性毛刷培養(yǎng)陽性，≥103CFU/mL或相應(yīng)的半定量結(jié)果。(2)來自肺、支氣管或氣管的呼吸道膿性分泌物每低倍鏡視野(100倍)中含有≥25中性粒細胞且≤10鱗狀上皮細胞，同時痰、氣道吸出物、支氣管肺泡灌洗、肺組織或保護性毛刷的培養(yǎng)為陽性。(3)以下任一條，胸腔積液培養(yǎng)(通過胸穿或者初次留置胸腔引流管時取樣，而非從留置的胸腔引流管采樣)陽性，肺組織病理學陽性，軍團菌診斷實驗陽性，呼吸道分泌物檢測流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、人偏肺病毒或冠狀病毒陽性。

2 臨床特點

2.1 流行病學 機械通氣患者出現(xiàn)VAE的比率為5%～10%，而通氣時間較長的患者，出現(xiàn)VAE的比率可能會達到20%以上[7]。VAE的發(fā)生率會隨著患者入住ICU類型的變化而發(fā)生改變。如一項多中心研究結(jié)果表明，在普通外科、胸外科、心血管病及神經(jīng)科ICU中每1 000通氣日VAE的發(fā)生率分別為16.0、12.9、12.1及9.8[8]。一項只針對體外循環(huán)心臟術(shù)后患者的研究[9]發(fā)現(xiàn)，VAE的發(fā)生率高達9.7%，每1 000通氣日出現(xiàn)49.9例，可能與體外循環(huán)導致的肺部炎性反應(yīng)有關(guān)，同時該研究還證實銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌是導致VAE的主要致病菌。在不同的ICU，PVAP的發(fā)生率最低，每1 000通氣日有0.8例～4.5例，而VAC的發(fā)生率則可以接近三分之一至二分之一[8]。一項單中心研究[10]發(fā)現(xiàn)，VAC、IVAC及PVAP的發(fā)生率分別為每千通氣日10、4.2及3.2例，并且通過前瞻性監(jiān)測，VAE算法最多檢測到32%的VAP患者。與VAP一樣，大多數(shù)VAE在機械通氣的早期即可發(fā)生。有研究顯示，每100例患者在機械通氣的第三天出現(xiàn)VAE事件2.9例，而在第七天為2例，并且在第十四天時下降至1例左右[8]，出現(xiàn)VAC的時間通常是在機械通氣的第五至第六天[7, 11]。既往在國內(nèi)15所ICU內(nèi)實施了一項多中心前瞻性研究，利用VAE對機械通氣患者進行監(jiān)測，在納入的2 356例患者中共出現(xiàn)VAE事件94例，發(fā)生率達4.0%，即每1 000通氣日11.1例，其中VAC 47例，IVAC 31例，PVAP 16例[12]。

2.2 臨床結(jié)局 VAE與不良的臨床預后密切相關(guān)。以往多項研究均已報道，VAE患者的院內(nèi)死亡率可達到非VAE患者的2倍[10-11]。不論患者處于何種類型ICU，一旦出現(xiàn)VAE，其機械通氣時間、ICU停留時間及總住院日均會顯著延長。與VAC患者相比，IVAC患者有著更長的機械通氣時間和住院天數(shù)，而PVAP則與IVAC結(jié)局相似[8]。VAE患者抗菌藥物使用率高于非VAE患者[13]。有學者認為，正是由于VAE和抗菌藥物的使用之間存在密切聯(lián)系，才使得VAE監(jiān)測，尤其是IVAC與VAC的比值，能夠成為抗菌管理方案的有效指標[14]。Hayashi等[15]研究VAC患者使用的抗菌藥物，發(fā)現(xiàn)美羅培南、環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦等藥物的使用強度是非VAC患者的2倍。不論患者是處于VAC、IVAC或PVAP，應(yīng)用抗菌藥物療程均長于相應(yīng)的對照組[16]。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，VAE影響ICU患者的臨床預后，即延長患者的機械通氣時間、ICU停留時間、抗菌藥物使用天數(shù)，并增加院內(nèi)病死率[12]。因此，對重癥患者進行VAE監(jiān)測有著較大的臨床意義，通過降低VAE發(fā)生率可以有效改善患者預后，緩解住院負擔并降低死亡風險。

2.3 與VAE相關(guān)的臨床情況 觸發(fā)VAE的最主要臨床事件為呼吸道感染、液體過度負荷、ARDS及肺不張。25%～40%的VAE事件中出現(xiàn)肺炎和其他呼吸道感染，液體過度負荷大概占20%～40%，肺不張出現(xiàn)的比率是10%～15%，而ARDS則占10%～20%，VAE患者中沒有明確觸發(fā)事件的比率為6%～41%[10, 15, 17]。Hayashi等[15]發(fā)現(xiàn)，盡管30%的VAC患者在出現(xiàn)VAE時并沒有一個明確的臨床診斷，但其中大多數(shù)患者已被當作呼吸道感染或肺水腫進行抗感染或速尿利尿治療。

2.4 危險因素 一項病例對照研究[18]證實，發(fā)生VAE的危險因素主要有三個：強制通氣模式；過量液體平衡；肌松藥、鎮(zhèn)靜劑、阿片類止痛藥的使用。強制通氣模式是指除了壓力支持模式以外的所有機械通氣模式，其與VAE相關(guān)的比值比(odds ratio，OR)為3.4，95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為1.6～8.0。過量的液體攝入同樣會增加VAE出現(xiàn)的風險(OR：1.2；95%CI：1.0～1.4)。然而，對于強制機械通氣究竟是否是VAE的獨立危險因素仍存在一些爭議性。一方面，相較于自發(fā)模式，強制模式確實會對患者的肺泡造成更大的容積和壓力創(chuàng)傷，但是另一方面，疾病本身的嚴重程度也可能會影響到VAE與強制機械通氣之間的相關(guān)性。在臨床上，合并嚴重進展性肺部疾病的患者更容易采用強制機械通氣模式，而此部分患者也正是發(fā)生VAE的高危對象。除此之外，肝疾病及充血性心力衰竭也可能會降低VAE的發(fā)生率，主要是因為對于合并肝疾病的患者給予鎮(zhèn)靜藥及止痛藥等藥品時，會比其他患者更謹慎，同時充血性心力衰竭的患者一般都不會出現(xiàn)過量液體攝入。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)，高潮氣量通氣與VAE發(fā)生密切相關(guān)，Cocoros等[19]將167例VAE患者與668例對照組進行對比，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，一旦患者的潮氣量在6 mL/kg以上，每升高1 mL/kg患者出現(xiàn)VAE的風險就會增加1.21倍。高潮氣量通氣是急性肺損傷和ARDS的獨立危險因素，10%～20%的VAE事件是由ARDS造成的。不同的鎮(zhèn)靜劑在VAE的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著不同的作用，Klompas等[20]發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類藥物和丙泊酚能增加VAE出現(xiàn)的風險，而右美托咪定則無影響，并且在三者中，使用右美托咪定的患者其帶管時間更短。除此之外，VAE的危險因素也與ICU類型有關(guān)。既往研究[9]證實，由于受到體外循環(huán)等影響，左室射血分數(shù)、體外循環(huán)轉(zhuǎn)流時間、主動脈阻閉時間、機械通氣時間、再次插管、血制品用量及急性腎功能不全是心臟術(shù)后VAE發(fā)生的獨立危險因素。

3 VAE的預防

由于僅一部分VAE是由于肺炎引起，因此標準的VAP預防措施可能并不能有效降低VAE的發(fā)生率。合理的VAE預防方案，應(yīng)當是選擇那些能夠減少機械通氣時間的措施，并且避免VAE相關(guān)臨床事件的發(fā)生(如肺炎、體液潴留、肺不張、ARDS)。近年來，6種干預手段被提出并用于VAE的預防[21]：減少鎮(zhèn)靜劑的使用，加強每日喚醒試驗(spontaneous awakening trial，SAT)和自主呼吸試驗(spontaneous breathing trial，SBT)，增加患者活動，保守的液體管理，低潮氣量通氣，限制使用血制品。

3.1 鎮(zhèn)靜劑的使用 持續(xù)深度鎮(zhèn)靜可導致許多不良事件的產(chǎn)生，如較高的病死率、譫妄、感染等[22]。一旦患者進入深度鎮(zhèn)靜，其機械通氣時間將會延長，肺不張等臨床事件更容易出現(xiàn)，進而增加VAE的風險。減少鎮(zhèn)靜的深度和時間能夠縮短帶管時間，并降低病死率[23]。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚和咪達唑侖進行鎮(zhèn)靜的患者，其機械通氣時間比未使用鎮(zhèn)靜劑的患者要長4.2 d[24]。除此之外，近來一些研究認為，苯二氮卓類藥物更易導致患者出現(xiàn)不良臨床結(jié)局[25]，而丙泊酚、右美托咪定等短效鎮(zhèn)靜劑則能減少患者機械通氣時間，并且降低VAE發(fā)生率[18]。盡管減少鎮(zhèn)靜劑使用會使患者出現(xiàn)譫妄并導致非計劃拔管，但是總的來說，盡量避免使用鎮(zhèn)靜劑，尤其是苯二氮卓類藥物能降低患者發(fā)生肺炎的風險，并且?guī)砀玫呐R床預后[26]。

3.2 SAT及SBT 通過限制使用鎮(zhèn)靜劑及降低呼吸機支持條件，評估患者是否能維持自主呼吸及清醒狀態(tài)，從而達到停用鎮(zhèn)靜藥物及減少機械通氣時間的目的。多篇文獻報道，SAT及SBT與VAE的發(fā)生呈負相關(guān)，堅持每日同時實施SAT與SBT，可減少帶管時間1.5～2.5 d[27]，進而降低VAE的發(fā)生率。CDC納入了12所不同的ICU，提高每日同時實施SAT及SBT的頻率，經(jīng)過19個月之后，SAT的實施頻率從14%上升至77%，SBT從49%升至75%，VAE的發(fā)生率從每100通氣日9.7例下降至5.2例，IVAC每100通氣日發(fā)生率由3.5降至0.52，機械通氣時間減少了2.4 d，ICU停留時間減少了3.0 d，總住院日數(shù)減少了6.3 d，而總病死率未有顯著差異[28]。

3.3 早期鍛煉和活動 長期臥床制動被認為是肺炎、肺水腫、譫妄等重癥并發(fā)癥的重要危險因素，延長住院時間[29]。在機械通氣時就增加患者活動，可能是一種減少帶管時間、預防譫妄、改善患者臨床預后的有效手段。一項隨機對照研究[30]發(fā)現(xiàn)，機械通氣患者進行早期物理鍛煉，可使帶管時間減少2.4 d，發(fā)生譫妄的時間減少2 d。然而，在臨床實際操作過程中，讓機械通氣患者進行安全、有效地鍛煉和活動，仍然是一件十分復雜，且難以完成的事情。最近一項問卷調(diào)查[31]顯示，大部分ICU仍努力在患者中實施本項干預手段。迄今為止，還未有研究直接證實早期活動對VAE的影響。早期活動可以在某種程度上減少患者機械通氣時間，以及肺水腫、肺炎的風險，因此其仍被認為是降低VAE發(fā)生率的干預措施[32]。然而，一項針對心臟術(shù)后患者的研究[33]發(fā)現(xiàn)，與氣管插管患者相比，盡管早期行經(jīng)皮氣管切開術(shù)能夠有效減少鎮(zhèn)靜藥的使用，并提高患者早期活動能力，但是二者在機械通氣時間、ICU停留時間及病死率方面未有明顯差異。近年來，ABCDE集束化措施在ICU廣泛應(yīng)用，具體包括：A喚醒(awakening)；B呼吸(breathing)；C協(xié)作(coordination)；D譫妄評估(delirium monitoring and management)；E早期活動鍛煉(early exercise and mobility)，其能夠有效改善心肺功能，降低譫妄的發(fā)生率[34]。

3.4 液體管理 VAE事件中20%～40%可歸因于液體過負荷，包括充血性心力衰竭、肺水腫、胸腔積液等[10]。研究[18]證實，液體入超是VAE發(fā)生的獨立危險因素，而液體出超則可以縮短機械通氣時間及ICU停留時間，進而降低VAE發(fā)生率及病死率。Mekontso等[35]將患者分為兩組，一組實施常規(guī)液體管理，另一組根據(jù)每日監(jiān)測B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平進行保守液體管理，攝入更少液體量并且增加利尿劑使用，從而保證液體出超，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，保守液體管理患者帶管時間更短，VAE發(fā)生率僅為對照組的一半。目前，臨床中仍需解決的問題是，究竟如何控制液體出入量以達到合理的出超[36]。目前，已有的方法中有創(chuàng)監(jiān)測設(shè)備對患者是有創(chuàng)傷的，每日行BNP監(jiān)測價格較貴，并且腎功能不全的患者無法應(yīng)用，而每日體重監(jiān)測、無創(chuàng)超聲監(jiān)測等方法正越來越受到關(guān)注。

3.5 低潮氣量通氣 低潮氣量通氣被認為能夠有效改善機械通氣患者的臨床預后。兩篇Meta分析以無肺損傷的機械通氣患者為研究對象，在一開始就使用低潮氣量通氣，與使用高潮氣量通氣的對照組相比，ARDS、肺部感染、肺水腫等發(fā)生率更低，而這些均是與VAE直接相關(guān)的臨床事件，除此之外，該組患者的總住院日數(shù)及病死率也優(yōu)于對照組[37-38]。最近一篇病例對照研究[21]證實，低潮氣量通氣在預防VAE發(fā)生中的作用，潮氣量增加6 mL/kg,VAE的發(fā)生率增加21%。

3.6 血制品的使用 機械通氣期間進行血制品的輸注將增加患者出現(xiàn)肺水腫、ARDS、肺部感染的風險[39]。因此，盡管目前尚無研究直接證實VAE與血制品輸注之間的關(guān)系，但是通過避免VAE相關(guān)臨床事件的出現(xiàn)，限制性使用血制品仍被認為可能降低VAE的發(fā)生率。研究[40]顯示，限制性血制品輸注是安全的，且更有利于改善患者的臨床預后。

3.7 集束化預防方案 考慮到VAE囊括的事件中可以診斷為VAP的大概占三分之一，因此，有學者認為VAE預防集束化方案應(yīng)包括所有的VAP預防措施[41]。目前，大多數(shù)被美國衛(wèi)生醫(yī)療流行病學會(SHEA)推薦的能夠減少機械通氣時間及降低病死率的VAP預防措施都被認為可以納入VAE集束化預防方案中[42]。然而，還有一些經(jīng)典的VAP預防策略，如抬高床頭、洗必泰口腔護理、聲門下分泌物引流等，其有效性還有待討論。

傳統(tǒng)的VAP定義復雜，監(jiān)測方案實施難度較大，由于缺乏診斷的金標準，導致其主觀性大、特異度不高。而VAE則是基于客觀臨床數(shù)據(jù)及呼吸參數(shù)，操作容易實施，監(jiān)測的范圍也更廣泛。將呼吸機相關(guān)并發(fā)癥的監(jiān)測由較主觀的VAP轉(zhuǎn)變?yōu)楦陀^的VAE，能夠獲得更加統(tǒng)一的標準，從而使危重癥患者的臨床治療更加精確，并且改善臨床轉(zhuǎn)歸。但是在臨床應(yīng)用過程中，VAE監(jiān)測仍存在一定爭議。首先，VAE對于VAP診斷的靈敏度和特異度均較低，許多VAP病例會被漏診；其次，呼吸機調(diào)節(jié)穩(wěn)定不代表患者病情平穩(wěn)，僅根據(jù)呼吸機條件設(shè)置的改變并不能全面反映患者的生理狀況，并且以呼吸機設(shè)置為導向的流程，導致VAE很容易被人為更改；另外，VAE只是患者臨床狀態(tài)的一個反映，而不是確切的臨床診斷，在監(jiān)測時具有一定的滯后性。

綜上所述，VAE是一個相對客觀、有效、可靠的衡量機械通氣患者呼吸機相關(guān)并發(fā)癥的指標，因其判斷標準的客觀性和易操作性，VAE監(jiān)測已在各類ICU中開始應(yīng)用，但關(guān)于其流行病學、危險因素、預防手段、實施方式等仍需進一步研究。