袁瑾懿， 劉 紅， 楊 洋， 林東昉

溶血孿生球菌屬革蘭陽性球菌，為人類上呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道正常定植菌，但也可引起侵襲性感染。據(jù)報道溶血孿生球菌引起的侵襲性感染包括感染性心內(nèi)膜炎、眼內(nèi)炎、骨關(guān)節(jié)感染、腹膜炎、菌血癥、腦膜炎、腦膿腫等，較常見于免疫低下患者、糖尿病、酒精成癮者或牙本質(zhì)不良者[1-24]，但在沒有已知疾病的健康人群中也有病例報道。溶血孿生球菌致感染性心內(nèi)膜炎病例國內(nèi)外文獻均較少報道，現(xiàn)結(jié)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院收治的溶血孿生球菌感染性心內(nèi)膜炎1例，復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻，總結(jié)特征，為該疾病的診治提供參考。

1 臨床資料

患者男，48歲，因“反復(fù)發(fā)熱伴頭痛2個月余”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴頭痛，余無明顯伴隨癥狀，體溫38.0 ℃，予以輸注某頭孢菌素2 d，癥狀緩解，停藥。1周后再次出現(xiàn)上述癥狀，同前治療2 d后癥狀再次緩解，停藥。如此反復(fù)8～9次，5～7 d發(fā)熱1次，最高體溫39.5 ℃，輸注頭孢菌素2 d即可緩解。外院查胸部、腹部CT平掃示：心影稍大、心包少量積液，頭顱MR平掃未發(fā)現(xiàn)異常。入院查體：神志清，未見皮膚淤點淤斑，頸軟，雙肺未聞及啰音，心率76次/min，律齊，胸骨左緣第3肋間收縮期Ⅲ級以上吹風(fēng)樣雜音，向左下傳導(dǎo)，腹平軟，腹正中可見一長約10 cm陳舊性縱行手術(shù)瘢痕?；颊?015年曾因“胃癌”行“胃大部分切除術(shù)”，術(shù)后化療6次，近3年定期復(fù)查未見異常。余既往史無特殊。入院后查血常規(guī)白細胞計數(shù)：6.05×109/ L，血紅蛋白：127g/L↓，中性粒細胞占比：0.773↑，B型利鈉肽原（ProBNP）：400 pg/mL↑，肝腎功能、心肌酶譜、心肌標志物、尿常規(guī)、免疫球蛋白、CD細胞亞群、腦脊液常規(guī)生化、自身抗體、腫瘤標志物均基本正常。入院首日和次日體溫升高時，各抽血培養(yǎng)2套，厭氧瓶分別于培養(yǎng)后21 h和24 h報陽，需氧瓶分別于培養(yǎng)后40 h和52 h報陽，血培養(yǎng)報陽后直接涂片見單個、成雙或鏈狀排列的革蘭陽性球菌，在血平皿培養(yǎng)4 d后表現(xiàn)為α溶血，經(jīng)質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）鑒定4瓶血培養(yǎng)結(jié)果均為溶血孿生球菌，藥敏試驗顯示其對青霉素、左氧氟沙星中介，對頭孢呋辛、頭孢曲松、萬古霉素、紅霉素和克林霉素敏感。心臟超聲提示：先天性主動脈瓣右冠竇瘤破入右房（連續(xù)性左向右分流），不能排除膜周部小型室間隔缺損；竇瘤破口處贅生物形成，三尖瓣贅生物形成，三尖瓣偏心性返流，不能排除三尖瓣隔瓣腱索及希氏束上贅生物形成。余輔助檢查未發(fā)現(xiàn)其他部位感染灶。結(jié)合患者病史、查體、血培養(yǎng)及心超結(jié)果，根據(jù)改良Duke標準明確感染性心內(nèi)膜炎診斷。

在完善2次血培養(yǎng)后，即予頭孢曲松聯(lián)合慶大霉素抗感染，治療2 d后體溫平，隨后復(fù)查血培養(yǎng)3次均陰性。體溫平，2周后轉(zhuǎn)心外科，全麻下行主動脈竇瘤破裂修補+三尖瓣直視成形術(shù)，術(shù)中探查見三尖瓣隔瓣靠近前瓣2 cm贅生物，予以切除，余部位未見贅生物。術(shù)后病理提示三尖瓣贅生物、瓣膜上見血栓形成機化及血管內(nèi)皮乳頭狀增生，符合贅生物改變。術(shù)后轉(zhuǎn)當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)予頭孢曲松抗感染治療。

2 文獻復(fù)習(xí)

以“溶血孿生球菌”和“心內(nèi)膜炎”作為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、萬方、維普和知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，僅發(fā)現(xiàn)溶血孿生球菌感染性心內(nèi)膜炎共23例[1-20]。文獻報道時間跨度1982-2016年，主要為歐洲國家報道[1-8，10-14，16-17]，另有美國[18-20]3例、新西蘭[9]和韓國[15]各1例?，F(xiàn)結(jié)合本例報道，對這24例病例進行描述性分 析。

24例溶血孿生球菌感染性心內(nèi)膜炎患者中，男性20例（83.3%），男女比5∶1。患者年齡6～87歲，平均53.8歲，其中，兒童少見（1例），中青年（18～59歲）12例（50.0%），老年人（60歲及以上）11例（45.8%）。半數(shù)以上患者有心臟基礎(chǔ)疾?。?4例，58.3%），包括主動脈病變8例、二尖瓣病變4例、多瓣膜病變1例、室間隔缺損1例；6例（25.0%）有牙源性疾病因素，4例（16.7%）有腫瘤、慢性肝腎疾病等系統(tǒng)性免疫缺陷，另有2例（8.3%）未發(fā)現(xiàn)明顯感染性心內(nèi)膜炎危險因素或易感因素。溶血孿生球菌感染性心內(nèi)膜炎主要累及主動脈瓣（12例，50.0%）和二尖瓣（10例，41.7%），肺動脈瓣和三尖瓣（各1 例）。本例贅生物累及三尖瓣，甚為少見；追問病史，患者無靜脈藥癮史、無牙源性疾病、胃癌治療后已近3年，復(fù)查均無異常，考慮此次發(fā)病與先天性主動脈冠狀竇瘤破入右房、造成連續(xù)性左向右分流有關(guān)。既往報道病例抗感染治療以青霉素類或頭孢菌素聯(lián)合氨基糖苷類最為常見。24例病例中10例已行瓣膜置換術(shù)。無論患者基礎(chǔ)情況如何、接受何種內(nèi)外科治療，溶血孿生球菌感染性心內(nèi)膜炎預(yù)后均較好，僅有1例合并多發(fā)性骨髓瘤的患者經(jīng)1個月的抗感染治療、治愈出院后死于未知原因。

3 討論

溶血孿生球菌屬革蘭陽性球菌，常呈對、四聚體、簇、短鏈狀排列。這些細菌革蘭染色時容易脫色，有時表現(xiàn)為細長的革蘭陰性菌，因此最初被歸屬于奈瑟菌屬。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該菌細胞壁存在肽聚糖結(jié)構(gòu)，終確認為革蘭陽性菌，歸于鏈球菌科孿生球菌屬[25]。目前，從人體中分離的孿生球菌屬共7種[26]：溶血孿生球菌（G. haemolysans）、麻疹孿生球菌（G.morbillorum）、血孿生球菌（G. sanguinis）、伯氏孿生球菌（G. bergeriae）、不解糖卟啉孿生球菌（G.asaccharolytica）、臺灣孿生球菌（G. taiwanensis）和副溶血孿生球菌（G.parahaemolysans），這些菌均為人體正常定植菌，有時也可引起全身性感染。

溶血孿生球菌對常用抗菌藥物多數(shù)有較高敏感性。Buu-Ho?等[27]1982年報道5株臨床分離溶血孿生球菌，青霉素G和氨芐西林對其MIC范圍為0.003～0.015 mg/L（平均0.007 mg/L）；后陸續(xù)有報道臨床分離溶血孿生球菌對青霉素不敏感，MIC可達0.5 mg/L[23，28]；Raja等[17]收集2003-2008年的8株溶血孿生球菌藥敏試驗顯示，其對青霉素和阿莫西林的敏感率僅50.0%和62.5%。體外試驗顯示，青霉素G與鏈霉素（10 mg/L）或慶大霉素（2.5 mg/L）有協(xié)同作用[27]。溶血孿生球菌對頭孢菌素類亦高度敏感，對頭孢曲松敏感率最高，MIC范圍0.007～0.015 mg/L。鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等氨基糖苷類對其平均MIC為2～8 mg/L，最高MIC可達4～32 mg/L。臨床報道慶大霉素等氨基糖苷類聯(lián)合β內(nèi)酰胺類治療該菌種感染多有滿意療效。Buu-Ho?等[27]報道紅霉素對溶血孿生球菌MIC范圍0.015～64 mg/L，平均MIC 0.15 mg/L；后陸續(xù)有大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株報道[29]；Raja等[17]的研究中，菌株對紅霉素敏感率僅50%。四環(huán)素和米諾環(huán)素對溶血孿生球菌平均MIC為0.25 mg/ L，但也有耐藥株報道，MIC分別可高達4 mg/L和1 mg/L。溶血孿生球菌對克林霉素、利福平、萬古霉素等也較敏感。值得注意的是，1993年Reed等[28]報道1株溶血孿生球菌對青霉素、氨芐西林、頭孢呋辛和慶大霉素敏感，但對萬古霉素（MIC＞32 mg/L）、紅霉素、四環(huán)素耐藥，這提示臨床仍需警惕該病原菌的耐藥性產(chǎn)生。溶血孿生球菌對甲氧芐啶-磺胺甲唑高度耐藥。

總體而言，對溶血孿生球菌的耐藥機制研究資料少，且僅局限于對常見耐藥基因的檢測。有研究稱溶血孿生球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥主要是由于攜帶mefE（11/12）、mefB（3/12）和msrD（11/12）基因，對四環(huán)素、米諾環(huán)素耐藥主要是由于攜帶tetM（3/4）基因，且以上耐藥基因與化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等菌種中的相關(guān)基因有很高同源性，提示耐藥基因在不同菌種革蘭陽性球菌中存在水平傳播[29]。

綜上所述，溶血孿生球菌感染性心內(nèi)膜炎好發(fā)于成年男性患者，且患者多具有心內(nèi)膜炎危險因素或易感因素。根據(jù)有限的藥敏資料，溶血孿生球菌對常用抗菌藥物均有較高敏感性；權(quán)威指南和工具書對該菌臨床治療鮮有提及，但病例報道顯示青霉素類或頭孢菌素類聯(lián)合氨基糖苷類治療該菌引起的感染性心內(nèi)膜炎，大多取得良好療效。然而，臨床已分離到對以上藥物、甚至萬古霉素耐藥的溶血孿生球菌，需引起重視。