吳亮亮 綜述 梁寒 審校

據(jù)研究統(tǒng)計，2018年胃癌新發(fā)病例在全世界男女性中分別位居第4、5位，死亡病例在全世界男女性中分別位居第3、5位。中國2014年惡性腫瘤死亡例數(shù)及新發(fā)病例數(shù)中胃癌均占第2 位［1］。據(jù)全國腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)估計，2015年中國胃癌新發(fā)病例約為67.9萬例，胃癌死亡病例約為49.8萬例［2］。

早期胃癌（early gastric cancers，EGC）被通常認為是不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，癌組織僅限于黏膜或黏膜下層。早期胃癌的治療尚存爭議，常規(guī)的胃切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)可能達到完全治愈的效果。同時，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的的迅速發(fā)展，內(nèi)鏡下治療也被用于部分EGC患者。內(nèi)鏡下治療方法包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。EMR是指內(nèi)鏡下將黏膜病灶整塊或分塊切除的方法，目前尚缺乏足夠EMR治療早期胃癌的前瞻性研究，不推薦使用EMR 治療早期胃癌。ESD是在EMR基礎上發(fā)展起來的新技術(shù)，根據(jù)不同部位、大小、浸潤深度的病變，選擇使用特殊電切刀，在內(nèi)鏡下逐漸分離黏膜層與固有肌層之間的組織，最后將病變黏膜和黏膜下層完整剝離。與EMR相比，ESD能顯著減少病灶的殘留及復發(fā)，從而達到對EGC根治性切除的效果。近期一項隨機對照試驗［3］的Meta分析證實ESD整體切除和組織學完全切除的比率明顯高于EMR，ESD的復發(fā)率也比EMR低。

1 ESD治療EGC的現(xiàn)狀

1.1 ESD治療EGC的爭論

內(nèi)窺鏡切除術(shù)治療EGC已有20多年。隨著經(jīng)驗的積累和技術(shù)的進步，其指征也在擴大。早期內(nèi)鏡切除治療EGC，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已引起研究者的關(guān)注。有研究認為，內(nèi)鏡下切除可能導致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)延遲，并導致包括手術(shù)和化療在內(nèi)的適當治療的延遲［4］。另有研究認為，較大比例的早期胃癌患者可避免與胃切除術(shù)相關(guān)的發(fā)病率、死亡率和生存質(zhì)量的下降，從而在擴大標準下切除的適應證中獲益［5］。

Gotoda等［6］經(jīng)30余年通過對5 265例胃切除術(shù)伴精細淋巴結(jié)清掃的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況研究結(jié)果顯示，黏膜內(nèi)癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為2.7%，而所有黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達18.6%。同時發(fā)現(xiàn)無潰瘍的黏膜內(nèi)分化型癌無論病灶大小、黏膜內(nèi)分化伴潰瘍≤2 cm及低分化病變≤3 cm淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均為0；同時，3 cm 以下輕度黏膜下浸潤癌（SM1＜500 mm）且無淋巴結(jié)血管侵犯，行內(nèi)鏡黏膜下整塊切除，切緣為陰性，則淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也為0。因此，上述研究首先提出了早期胃癌內(nèi)鏡下切除的擴大適應證。Hirasawa等［7］發(fā)現(xiàn)非潰瘍型未分化黏膜內(nèi)癌≤20 mm無淋巴管受累的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險可忽略不計。由于術(shù)前缺少評價淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的有效手段，因此對于EGC 內(nèi)鏡下切除的適應證在2014年日本胃癌協(xié)會頒布的《胃癌治療指南》（第4版）中有一定的限制［8］。然而，幾項大型研究［9-10］表明，對EGC治療療效的絕對適應證和擴大適應證可以忽略淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。

1.2 ESD治療EGC的療效

既往研究發(fā)現(xiàn)，ESD 整塊切除率為94.9%～97.7%，5年生存率為83.1%～97.1%［9，11-13］。Cho 等［14］通過對288 例接受ESD 治療的患者和173 例接受外科手術(shù)患者生存分析發(fā)現(xiàn)，至研究結(jié)束，ESD 組總生存率為92.0%，手術(shù)組為90.2%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義；Ryu 等［15］分析發(fā)現(xiàn)，87 例接受ESD 治療的患者和24 例接受外科手術(shù)患者5年的總生存率均為100%。在一項多中心合作研究中發(fā)現(xiàn)4 202 例擴大適應證病灶中僅6 例（0.14%）復發(fā)［16］。多項亞洲研究［17-18］表明，無論是在絕對適應證還是擴大適應證中，ESD在治療EGC的臨床效果均具有可比性，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復快、患者依從性好、治療成本低和可完整切除早期病灶并對腫瘤進行分期等優(yōu)點，且療效與外科手術(shù)相當。因此，國際多項指南［8，19］均推薦內(nèi)鏡下切除作為部分早期胃癌的首選治療方式。

1.3 ESD治療EGC的安全性

ESD為一種具有挑戰(zhàn)性和危險性的手術(shù)方法，最嚴重的并發(fā)癥為穿孔和出血。在比較ESD和外科手術(shù)的研究中，ESD 后的總生存率與手術(shù)后相似，ESD與手術(shù)相比的優(yōu)勢包括較少的晚期并發(fā)癥和較短的住院時間［14］。據(jù)報道，晚期ESD 出血和穿孔的發(fā)生率要高于EMR［20］，但部分研究發(fā)現(xiàn)在熟練掌握ESD技術(shù)后，ESD 和EMR 的并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異［21］。Tanabe 等［17］對12 647 例早期胃癌行內(nèi)鏡下治療患者的資料分析顯示出血或穿孔的發(fā)生率分別為0.3%和0.4%，且ESD與EMR無差別。

2 ESD治療EGC的基本原則及病理基礎

當EGC 病灶能被整塊切除，且無或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險非常低時，ESD治療EGC才可行。有研究表明，黏膜的EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%～5%，當疾病侵襲黏膜下層時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的發(fā)生率增加至10%～25%［22-23］。因此，ESD 術(shù)前有效的評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險已成為早期胃癌進行ESD的關(guān)鍵。

3 ESD的適應證、禁忌證及爭論

3.1 絕對適應證

2014年日本胃癌協(xié)會頒布的《胃癌治療指南》（第4版）推薦ESD治療的絕對適應證為：病灶≤2 cm，無潰瘍分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）［8］。

3.2 擴大適應證

上述日本胃癌治療指南中要求，早期胃癌內(nèi)鏡下切除的擴大適應證僅應用ESD。ESD 的擴大適應證為：除了滿足腫瘤整塊切除、無淋巴管、血管浸潤以外還要滿足下述條件：1）腫瘤直徑＞2 cm，無潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）；2）有潰瘍形成但腫瘤直徑≤3 cm的分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）；3）無潰瘍形成且腫瘤直徑≤2 cm的未分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）；4）腫瘤直徑≤3 cm的分化型SM1黏膜下癌（cT1b）（癌組織浸潤黏膜下層的深度＜500 μm）。

3.3 禁忌證

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會最新發(fā)布的胃癌診療規(guī)范（2018版）指出國內(nèi)目前較為公認的內(nèi)鏡切除禁忌證為［24］：1）明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌；2）癌癥侵犯固有肌層；3）患者存在凝血功能障礙。另外，ESD 的相對手術(shù)禁忌證還包括抬舉征陰性，即指在病灶基底部的黏膜下層注射鹽水后局部不能形成隆起，提示病灶基底部的黏膜下層與肌層之間已有黏連；此時行ESD治療，發(fā)生穿孔的危險性較高，但是隨著ESD操作技術(shù)的熟練，即使面對抬舉征陰性也可以安全地進行ESD。

3.4 擴大適應證與絕對適應證的治療效果比較

ESD 治療EGC 的絕對適應證已獲得一致認可，但對于擴大適應證仍存爭論。不經(jīng)胃切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃，是否能安全地管理符合擴大標準的患者一直存在爭議。在符合擴大標準的患者中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是決定這些患者的最佳治療過程的關(guān)鍵。由于擴大手術(shù)標準在實際應用中面臨的一個重大挑戰(zhàn)是術(shù)前分期不準確，ESD的擴大適應證仍被部分指南列為觀察型治療。

Shin等［18］通過對1 105例行ESD治療的EGC結(jié)果分析顯示：絕對適應證與擴大適應證兩組治愈性切除率相似，分別為91.1%和91.3%；兩組的整塊切除率和完全切除率差異均無統(tǒng)計學意義；兩組的累積無病生存率和總生存率也相似。Tanabe等［17］通過對12 647例早期胃癌行內(nèi)鏡下治療患者的資料分析顯示：絕對適應證與擴大適應證的患者5年生存率分別為91.6%和90.3%。然而，部分研究者發(fā)現(xiàn)在符合擴大標準的患者中出現(xiàn)局部和遠處轉(zhuǎn)移。Kang等［25］研究指出，符合擴大手術(shù)標準的患者中15%出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Wang等［26］研究發(fā)現(xiàn)，符合擴大標準的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8.7%，而符合絕對適應證的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0。一項回顧性研究顯示，ESD術(shù)后的5、7、10年異時性發(fā)生率分別為9.5%，13.1%和22.7%［27］。另一項早期胃癌根治術(shù)后胃鏡復查監(jiān)測結(jié)果顯示胃癌根治術(shù)后5、10年累計復發(fā)率分別為2.4%和6.1%［28］，復發(fā)率均低于ESD治療組。

一項前瞻性ESD擴大適應證臨床試驗（JCOG0607）結(jié)果顯示：在ESD治療EGC的470例患者中，99%病例達到整塊切除；317例達到內(nèi)鏡下治愈性切除且無復發(fā)，患者5年生存率為97%，并且未發(fā)現(xiàn)與ESD相關(guān)的4級不良事件［29］?；冢↗COG0607）研究結(jié)果，2018年第90屆日本胃癌年會發(fā)布《胃癌治療指南》（第5版）將下述兩類患者：1）腫瘤直徑＞2 cm，無潰瘍形成的分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）；2）有潰瘍形成但腫瘤直徑≤3 cm的分化型黏膜內(nèi)癌（cT1a）從擴大適應證變?yōu)榻^對適應證。

4 ESD術(shù)后并發(fā)癥及處理

4.1 出血

胃黏膜組織供血豐富，即便是內(nèi)鏡咬檢也會出現(xiàn)黏膜出血；內(nèi)鏡下切除過程中出血不可避免。出血可能與病變大小均≥4 cm或位于胃上部2/3的黏膜下血管有關(guān)［30］。有研究發(fā)現(xiàn)，出血是早期胃癌EMR/ESD 后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率分別為7.1%～8.6%和7.1%～9.4%［31］。Libanio 等［32］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，男性、心臟病、肝硬化和慢性腎病是ESD 后出血的危險因素。完成ESD 后要仔細處理創(chuàng)面，檢查是否存在血管殘端。目前，對于ESD 術(shù)后要求常規(guī)處理血管殘端。如果術(shù)中處理不當，可能會導致進一步的并發(fā)癥。因此，術(shù)中出血恰當管理是早期胃癌ESD手術(shù)安全的重要步驟。推薦ESD術(shù)中使用止血鉗進行電凝止血。但是，需注意過度電凝可能導致遲發(fā)性穿孔的發(fā)生。如出現(xiàn)遲發(fā)性出血，由于潰瘍面基底已纖維化，推薦使用黏膜下注射藥物止血。ESD 術(shù)后應常規(guī)應用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors-PPI）或H2受體拮抗劑降低遲發(fā)型出血的幾率。近期研究表明，黏膜保護劑聯(lián)合PPI可能有利于ESD后潰瘍愈合［33］。國內(nèi)目前推薦術(shù)后使用持續(xù)PPI治療［24］。

4.2 穿孔

穿孔是治療過程中的另一項重要并發(fā)癥。穿孔常見臨床表現(xiàn)有腹痛、縱隔或皮下氣腫及氣胸等。術(shù)中內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)穿孔、術(shù)后腹部平片或CT 提示縱隔下有游離氣體存在或臨床上可見腹膜刺激征，均提示為穿孔。小的穿孔應及時內(nèi)鏡下鈦夾夾閉裂口以預防消化液流入腹腔引起腹腔感染，降低腹膜炎的發(fā)生，術(shù)后可通過放置胃管、禁食水、靜脈營養(yǎng)支持、抑酸、抗生素治療等。大多數(shù)ESD 過程中的穿孔可以應用鈦夾夾閉。Minami 等［34］報道，2 460 例經(jīng)內(nèi)鏡切除治療的早期胃癌患者中，121 例（4.9%）出現(xiàn)穿孔，其中115 例（98.3%）成功用止血鉗夾閉。延遲穿孔常發(fā)生于ESD 術(shù)后1～2 d，原因尚不明確，研究表明糖尿病患者血糖控制不佳、病灶位于解剖連接處、凝血功能異常、術(shù)中電凝使用過度等均是產(chǎn)生延遲穿孔的危險因素［35］。病灶＞2 cm、病變位于胃上部（胃上2/3）、操作時間長（＞2 h）為ESD術(shù)中穿孔發(fā)生的危險因素［36］。如果穿孔未能閉合或疑似出現(xiàn)腹膜炎征象，應當請外科醫(yī)生參與評估是否需要外科治療。熟練的內(nèi)鏡技術(shù)及合理的內(nèi)鏡下處置可以有效地避免穿孔的發(fā)生。

4.3 狹窄

ESD 治療后，患者出現(xiàn)進食哽咽、吞咽困難及進食后腹脹、嘔吐、反酸的癥狀時均應考慮患者內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)狹窄，狹窄嚴重影響患者的術(shù)后生存質(zhì)量。臨床上通常定義腫瘤直徑＜1 cm 的內(nèi)鏡無法通過時考慮發(fā)生狹窄。內(nèi)鏡治療發(fā)生的狹窄主要見于賁門及幽門面積較大的ESD 術(shù)后。黏膜環(huán)周缺損＞3/4 和切除縱向長度＞5 cm，均為ESD 術(shù)后發(fā)生狹窄的危險因素［37］。探條擴張或球囊擴張是一種有效的治療方法，通過多次擴張癥狀可得到有效緩解。推薦術(shù)后定期內(nèi)鏡隨訪，建議在狹窄真正形成前開始行內(nèi)鏡球囊擴張。術(shù)后嚴重狹窄患者需手術(shù)治療。擴張治療其可能發(fā)生的出血、穿孔等并發(fā)癥。有研究顯示ESD術(shù)后應用糖皮質(zhì)激素可預防或治療狹窄［38］。

5 ESD術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移及隨訪

內(nèi)鏡下切除在保留胃的同時會增加殘留的胃黏膜中發(fā)生多原發(fā)癌的風險。據(jù)報道ESD術(shù)后EGC的復發(fā)率為2%～35%［39］，最常見的復發(fā)方式為殘胃異時性復發(fā)，其次為原切除部位的局部復發(fā)，胃外復發(fā)則較為少見。有研究發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后抗幽門螺旋桿菌治療可以降低異時性復發(fā)［40］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后幽門螺旋桿菌根治治療并未降低異時性復發(fā)［41］。但早期的部分指南仍推薦在陽性患者中推薦使用根除療法［42］。

據(jù)報道，早期胃癌內(nèi)鏡下治療后，局部復發(fā)率約為0.4%～3.7%［43］，異時性復發(fā)率約為2.7%～14.0%［44］。一項大宗回顧性研究報告［27］顯示，5、7、10年的異時性復發(fā)癌累計發(fā)病率分別為9.5%、13.1%和22.7%。另有研究報道胃外復發(fā)情況［45］，如果在早期的內(nèi)窺鏡切除術(shù)后沒有發(fā)現(xiàn)這些不同類型的復發(fā)，則需進行完全胃切除術(shù)。

一項多中心回顧性早期胃癌黏膜下切除術(shù)后殘胃再發(fā)癌研究推薦如下胃鏡隨訪［43］：1）術(shù)前胃鏡檢查應由至少已完成500 例胃鏡檢查的內(nèi)鏡醫(yī)生來完成；2）黏膜切除術(shù)后的第1年內(nèi)需每半年完成1次胃鏡檢查，以便發(fā)現(xiàn)同時存在的漏診的侵襲性癌；3）內(nèi)鏡下切除術(shù)后需要每年完成1次胃鏡檢查，至少持續(xù)5年。日本胃癌治療指南建議半年至1年行內(nèi)鏡、腹部超聲或CT檢查。

6 結(jié)語

相對于傳統(tǒng)的開放性手術(shù)而言，ESD 具有創(chuàng)傷小、安全性高、患者依從性好和治療成本低等特點，其已成為治療胃非浸潤性腫瘤和早期胃癌的最新治療方式。嚴格遵循適應證實施此項技術(shù)，并對高危患者進行積極隨訪，可有效地提高ESD 治療早期胃癌的療效。隨著早期消化系腫瘤診斷水平的不斷提高、ESD 專用器械的開發(fā)和改良、操作培訓機制的建立，該技術(shù)也日臻完善，ESD 治療早期胃癌會顯示出更加廣闊的前景。