禹 雪 綜述 解云濤

(北京大學國際醫(yī)院乳腺外科，北京 102206)

針對乳腺結(jié)節(jié)，應(yīng)進行包括臨床、影像和病理學(細胞病理學或組織病理學)三方面的評估，以制定治療決策。獲得病理診斷的方法有細針穿刺活檢(fine needle biopsy，F(xiàn)NA)、空芯針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)及手術(shù)切除活檢。手術(shù)切除活檢已非一線診斷方法。由于FNA診斷的敏感性和特異性較低，且無法區(qū)分原位癌和浸潤性癌，近年來其作用有所減弱，目前多應(yīng)用于乳腺囊性病變、乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)結(jié)節(jié)以及腋窩淋巴結(jié)的評估[1]。超聲引導(dǎo)空芯針穿刺活檢(ultrasound-guided CNB，US-CNB)是診斷乳腺病變的基本方法，較FNA準確，并且可提供更多關(guān)于腫瘤特征的信息[2]。但由于取材、影像-病理一致性、不同病理學家診斷一致性、穿刺后隨訪時間的選擇等問題，穿刺低估的情況仍舊存在。本文圍繞US-CNB在乳腺結(jié)節(jié)診斷準確性方面進行綜述，總結(jié)目前存在的問題，為今后的臨床工作提供依據(jù)。

1 取材

實時評估穿刺針的位置，明確穿刺針槽穿過目標病灶，對于明確是否取到病變組織具有重要意義。但對于較小的病灶，當穿刺針距離病變?nèi)杂幸欢ň嚯x時，也會出現(xiàn)穿刺針在病灶內(nèi)的假象。此時應(yīng)在與針槽垂直的方向上再次評價穿刺針的位置，從而明確是否取到病變組織。

穿刺標本的數(shù)量和質(zhì)量與診斷準確性有關(guān)。研究表明，對于US-CNB，常規(guī)需要4～5條穿刺組織，鈣化病變則需要更多的穿刺組織量[3]。一個完整的穿刺組織標本，其長度應(yīng)>1 cm，當放入生理鹽水時，組織應(yīng)下沉至底部。

2 影像-病理一致性(imaging-pathology concordance)評估

US-CNB總體假陰性率為0.1%～2.5%[4,5]。但對于影像-病理不一致的病灶，其假陰性率高達6.8%～24.4%[6,7]。由于影像-病理不一致的病灶具有較高的穿刺低估率，因此需要臨床醫(yī)生評估穿刺病理結(jié)果是否符合影像特征[8]。一般來說，對于影像學特征認為是良性或可能良性的病變(BI-RADS 2類、3類、4a類)，穿刺活檢病理結(jié)果為良性，即為影像-病理一致；對于BI-RADS 4c類、5類病變，惡性的活檢結(jié)果為影像-病理一致，良性的活檢結(jié)果為不一致；對于BI-RADS 4b類病變，不同超聲醫(yī)生之間進行病灶分級的一致率較低，需要重新評估病灶的影像學特征與穿刺活檢病理結(jié)果是否一致[9]。

對于雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均為陰性的乳腺癌(三陰性乳腺癌)或乳腺高級別浸潤性導(dǎo)管癌、轉(zhuǎn)移性病變、淋巴瘤，以及乳頭狀癌、黏液癌、髓樣癌、化生性癌等特殊類型腫瘤，其在超聲或鉬靶某個層面可表現(xiàn)為邊界清楚的腫塊[10]，此時需要再次評估超聲圖像，明確是否有遺漏的可疑影像學特征。進行一致性評估時需要考慮的另一個方面是組織學結(jié)果是否可以合理地解釋影像學特征。例如，即使該病變最初根據(jù)BI-RADS分類被認為是良性病變，對于影像學提示的明確的孤立實性結(jié)節(jié)，良性非特異性的活檢病理結(jié)果，如纖維囊性變、大汗腺化生、導(dǎo)管上皮增生、間質(zhì)纖維化等，也應(yīng)認為是影像-病理不一致；若影像學特征為囊性病變或局灶性擴張導(dǎo)管，則良性非特異性的病理結(jié)果應(yīng)被視為影像-病理一致[11]。

鑒于多數(shù)被低估的病灶存在影像-病理不一致，應(yīng)對不一致的病變進行重復(fù)穿刺或手術(shù)切除。對于影像-病理一致的良性病灶，影像學隨訪是必要的，可明確病灶的穩(wěn)定性，并可早期發(fā)現(xiàn)低估的惡性病變。常見的隨訪方案是活檢后6個月首次評估，之后每年一次至少持續(xù)2年。另有建議應(yīng)根據(jù)活檢結(jié)果進行：對于非特異性的良性活檢結(jié)果，推薦6個月首次評估；對于明確良性病變，可以每年復(fù)查一次。

3 US-CNB對導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的診斷價值

Jung等[4]總結(jié)US-CNB穿刺活檢病理為良性病變5821例，根據(jù)術(shù)后病理及隨訪結(jié)果，其中有惡性病變63例，低估率為1.1%(63/5821)。在所有被低估的病變中，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變所占比例最高[36.5%(23/63)]，提示導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的鑒別存在一定難度。Bianchi等[12]報道穿刺病理為非典型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的低估率為47.8%(22/46)，其中導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)7例，浸潤性癌15例。因此，對穿刺病理為非典型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤應(yīng)手術(shù)切除已為共識。

對于良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的治療沒有明確的指南。研究[13～15]表明US-CNB診斷良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的低估率為3.1%～9.0%，因此建議對穿刺病理為良性的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤予以積極手術(shù)切除。高齡、合并微鈣化、持續(xù)性自發(fā)性乳頭溢液、較大的腫瘤直徑、可觸及腫物、影像-病理不一致、較高的BI-RADS分類是可能產(chǎn)生穿刺低估的危險因素[16～18]。然而，有研究顯示穿刺低估率并不很高，如Pareja等[19]報道低估率為2.3%(4/171)，Tatarian等[20]報道低估率為2.7%(2/75)。Grimm等[21]報道穿刺病理為良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤388例，其中接受手術(shù)切除136例，余252例經(jīng)影像學隨訪2年以上，最終在手術(shù)切除標本和隨訪中未發(fā)現(xiàn)惡性病變，低估率為0%(0/388)。因此，對穿刺病理為良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤的病變可采取定期觀察，避免手術(shù)切除。周潔瑩等[22]的研究表明，影像-病理特征一致的良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤升級為惡性或高危病灶的比率為5.8%(8/137)，而影像-病理特征不一致的病變低估率為40%(10/25)，因此建議對于影像-病理不一致的良性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤，應(yīng)予以再次穿刺活檢或外科手術(shù)切除；對于影像-病理一致的良性病變，可以臨床密切隨訪。

4 US-CNB對高風險病變的診斷價值

非典型小葉增生(atypical lobular hyperplasia，ALH)、小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)和非典型導(dǎo)管增生(atypical ductal hyperplasia，ADH)是與乳腺癌相關(guān)的高風險病變。由于鑒別非典型增生與低級別惡性病灶困難，此類病灶穿刺存在較高的低估率，目前手術(shù)切除為標準治療方法。針對非典型增生，哪些病灶可以免于手術(shù)治療是近期研究的熱點。

Sen等[23]報道447例穿刺病理為典型LCIS或ALH，術(shù)后22例為浸潤性癌或?qū)Ч茉话凸缆蕿?.9%(22/447)，LCIS和ALH的低估率分別為9.3%(10/108)和3.5%(12/339)。因此建議對穿刺為典型LCIS的病灶予以手術(shù)切除，影像學證實穿刺后無鈣化灶的ALH可免于手術(shù)，分別于穿刺后6、12、24個月評估病灶，若病變穩(wěn)定，可繼續(xù)嚴密監(jiān)測。多形性LCIS(pleomorphic lobular carcinoma in situ，PLCIS)及LCIS伴粉刺樣壞死具有更高的穿刺低估率，Wazir等[24]的系統(tǒng)回顧研究表明，非典型LCIS術(shù)后為浸潤性癌的比例高達40.5%(49/121)，術(shù)后為DICS的比例為15.7%(19/121)，因此，對此類病灶更應(yīng)積極手術(shù)切除。

對于穿刺病理為ADH的病變，Mooney等[25]報道低估率為18.2%(35/192)，范照青等[26]報道為57.9%(22/38)。低估的非典型增生病灶，術(shù)后病理以原位癌居多[27]。因此，大多數(shù)專家建議對穿刺病理為ADH的病灶都進行切除[28]。但是，考慮到仍有多數(shù)病灶術(shù)后沒有升級為惡性，一些學者認為常規(guī)切除可能存在過度治療，試圖尋找具有某些特征的病變可以避免手術(shù)切除。Nguyen等[29]的研究表明，穿刺標本中含有2個或2個以上非典型增生的導(dǎo)管、顯著的細胞異型性、壞死的存在是ADH低估的危險因素。根據(jù)以上標準，不具以上特征的低風險ADH的低估率僅為3%。Menen等[30]進一步根據(jù)Nguyen制定的標準開展研究，175例病變中，符合低風險標準進而采取嚴密監(jiān)測的病變?yōu)?25例，不符合低風險標準進而手術(shù)切除的病變?yōu)?0例，中位隨訪時間3年，手術(shù)組乳腺癌發(fā)生率為12%(6/50)，嚴密監(jiān)測組為5.6%(7/125)，并且85%(11/13)的病變發(fā)生在原發(fā)灶的定位點之外。這些數(shù)據(jù)表明，對于符合低風險的ADH患者，采取嚴密監(jiān)測可能是一個安全的選擇。

5 US-CNB對惡性病變的診斷價值

CNB可以提供有關(guān)浸潤性癌的特征性信息，具有治療意義。這些特性包括腫瘤組織學類型和分級、ER、PR、HER-2狀態(tài)。Asogan等[31]報道穿刺與術(shù)后病理診斷在分子標記物方面的一致率，ER為96%(530/550)，PR為89%(488/548)，HER-2為97%(453/468)。陳圣等[32]報道穿刺與術(shù)后病理的一致率，ER為94.7%(178/188)，PR為93.6%(176/188)，HER-2為94.7%(178/188)。因此，CNB可準確地確定乳腺癌的ER、PR、HER-2狀態(tài)。

US-CNB的病理低估現(xiàn)象在穿刺病理為原位癌的人群較高。Brennan等[33]總結(jié)7350例穿刺病理為DCIS的病變，術(shù)后病理提示1736例為浸潤性癌，低估率為24%(1736/7350)。Shin等[34]報道DCIS的低估率為33.8%(27/80)，王富文等[35]報道低估率為27.0%(31/115)。因此，CNB不能可靠地明確原位癌是否伴有浸潤，當制定治療決策時，應(yīng)考慮US-CNB穿刺為原位癌的病變存在較高的低估率。

6 真空輔助活檢可提高活檢準確性

真空輔助活檢(vacuum-assisted biopsy，VAB)可獲得更大量的組織標本，14G VAB可獲得40 mg組織，而普通14G CNB僅為17 mg[36]。大量研究表明VAB的假陰性結(jié)果低于CNB，在診斷ADH、DCIS時，VAB具有更高的敏感性和特異性[37]；但是，由于越來越多小于1 cm的病變被檢出，VAB后無腫瘤殘留的比例增高，盡管降低了穿刺的低估率，但影響進一步手術(shù)的定位及行乳腺癌保乳手術(shù)時病灶邊緣的確定[38]。因此，可考慮在活檢的同時植入定位夾，不僅可以為手術(shù)活檢做定位，同時也便于特定病灶的隨訪。

7 存在的問題

US-CNB是否會通過穿刺針道轉(zhuǎn)移尚無定論。雖然有組織學證據(jù)表明穿刺針道中有原發(fā)病灶的腫瘤細胞，但多數(shù)學者認為這些被動移位的細胞無法在新的環(huán)境增殖，然而Mathenge等[39]在動物模型中觀察到，與直接行腫瘤切除術(shù)的小鼠相比，CNB后將腫瘤完整切除的小鼠免疫細胞數(shù)量減少，循環(huán)腫瘤細胞水平上升，CNB組小鼠的肺轉(zhuǎn)移例數(shù)增加，說明CNB會引起腫瘤自身的改變。目前關(guān)于這一問題仍需進一步的研究。

8 小結(jié)

US-CNB是乳腺病變的重要的術(shù)前病理評估手段。為減少惡性病變漏診，強調(diào)進行影像-病理的一致性評價。對穿刺為良性的病變進行合理的隨訪，以明確病變的穩(wěn)定性，識別可能的低估病灶，避免延誤診斷。US-CNB對浸潤性乳腺癌可替代手術(shù)活檢，獲得關(guān)于重要分子標記物的信息。但對于穿刺病理為非典型增生等高風險病變及DCIS，其與術(shù)后病理一致率較低，臨床工作中應(yīng)予以注意，建議積極手術(shù)切除活檢。