李倩 邵晉康

1．山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原030001

2．山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，山西太原030012

隨著人口老齡化的發(fā)生，糖尿病和骨質(zhì)疏松癥的患病率越來越高，由此導(dǎo)致的骨折等并發(fā)癥給家庭、社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。研究表明，不論是1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)［1-2］，而抗骨質(zhì)疏松癥藥物理論上可進(jìn)一步降低骨轉(zhuǎn)換，并減少骨鈣素(osteocalcin，OC)分泌，從而影響胰島素分泌及增加胰島素抵抗，以此推想抗骨質(zhì)疏松治療可能會進(jìn)一步降低糖尿病患者骨質(zhì)量及增加糖尿病患者骨折風(fēng)險，甚至對糖代謝產(chǎn)生不利影響，而臨床及動物研究發(fā)現(xiàn)事實并非如此。因此本文就近年來常用抗骨質(zhì)疏松癥藥物對糖尿病患者糖代謝及骨代謝的影響作一總結(jié)。

1 糖代謝與骨代謝

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)糖代謝與骨代謝之間密切相關(guān)［3］。糖尿病患者由于其胰島素不足或抵抗，慢性高血糖持續(xù)狀態(tài)，糖基化終末代謝產(chǎn)物大量生成，炎性介質(zhì)產(chǎn)生，糖尿病慢性并發(fā)癥及降糖藥物的使用，常常會導(dǎo)致骨質(zhì)量下降。反之，骨作為內(nèi)分泌器官亦可作用于糖代謝，其分泌的OC尤其是非羧化OC能促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素敏感性、降低血糖及血脂［4］。此外，胰島素樣生長因子-1(insulinlike growth factors-1，IGF-1)是調(diào)節(jié)骨代謝與糖代謝的另一個重要的細(xì)胞因子。研究表明，IGF-1與胰島素敏感性相關(guān)，同時促進(jìn)胰島素分泌，從而降低血糖。IGF-1亦促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化和募集，刺激骨膠原的轉(zhuǎn)錄和DNA合成，抑制膠原的降解，增加骨基質(zhì)沉積［5］。在糖尿病患者中，均已發(fā)現(xiàn)較低的IGF-1，且許多研究都證實低水平的血清IGF-1是骨折發(fā)生的危險因素［6］。因此，保持 OC、IGF-1等細(xì)胞因子的平衡與穩(wěn)定對糖代謝及骨代謝十分重要。

2 抗骨質(zhì)疏松癥藥物對糖尿病患者糖代謝及骨代謝的影響

2.1 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，其通過抑制破骨細(xì)胞功能抑制骨吸收，主要用于高骨轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥。有研究顯示雙膦酸鹽可降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者羧化及非羧化OC水平［7］，因此有人擔(dān)心在糖尿病患者較低的骨轉(zhuǎn)換環(huán)境中，其可能無法有效預(yù)防骨折，并可能對糖代謝產(chǎn)生不利影響。

而在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型中，骨形成減少，骨密度降低，用阿侖膦酸鈉治療后，雖然骨形成速率進(jìn)一步降低，但最終改善了糖尿病小鼠的骨小梁和皮質(zhì)厚度;在股骨的三點彎曲測試中，阿侖膦酸鈉治療的糖尿病小鼠比對照小鼠骨硬度增加，致使糖尿病小鼠骨折愈合加快［8］。這一結(jié)果表明阿倫膦酸鈉在小鼠模型中可有效逆轉(zhuǎn)與1型糖尿病相關(guān)的骨丟失，且并沒有因為糖尿病而影響抗骨質(zhì)疏松癥藥物的治療效果。

在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中進(jìn)行的3年隨機(jī)干預(yù)對照試驗(fracture intervention trial，F(xiàn)IT)的事后分析提供了臨床證據(jù)［9］:阿侖膦酸鈉可減少骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物并增加腰椎和髖部骨密度(bone mineral density，BMD)，這些影響在糖尿病和非糖尿病患者中是相似的，且不會影響血糖、胰島素敏感性及糖尿病發(fā)病率。日本一項對利塞膦酸鈉治療糖尿病、骨質(zhì)疏松癥共病患者的III期臨床療效分析結(jié)果也顯示，其對骨形成、骨吸收及腰椎BMD在糖尿病和非糖尿病患者中有相似的作用［10］。日本一項觀察性研究［11］也得出相似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并糖尿病女性用阿侖膦酸鈉治療至少3年，結(jié)果報道骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物受到抑制及脊柱BMD增加程度在有和無糖尿病患者中相似，但遺憾的是，盡管BMD增加，糖尿病婦女報告非椎體骨折的發(fā)生率較高，但推測可能與糖尿病本身更快骨損失且有較高的骨折發(fā)生率有關(guān)。另外，丹麥兩項大型研究都報告了與非糖尿病患者相比，糖尿病患者使用雙膦酸鹽有類似的抗骨折療效［12-13］。此外，雙膦酸鹽使用對新發(fā)糖尿病患病率降低也有一定的作用，一項分別使用阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉、雷洛昔芬治療骨質(zhì)疏松癥患者的研究中，結(jié)果表明阿侖膦酸鈉治療后，1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險無變化，2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險下降，且呈現(xiàn)劑量依賴性的風(fēng)險下降，其機(jī)制目前尚不明確［12］。我國臺灣地區(qū)一項研究也得出相似的結(jié)論，但對于糖代謝的保護(hù)作用在高齡及合并高血壓患者中不明顯［14］。然而任何特定實驗中糖尿病患者的數(shù)量往往不足以評估其作用療效的最終結(jié)果，但總的來看，雙膦酸鹽可用于治療合并糖尿病患者，其作用與非糖尿病患者相似，且對糖代謝無不良影響甚至產(chǎn)生有益作用。

2.2 降鈣素

降鈣素(calcitonin，CT)是一種鈣調(diào)節(jié)激素，其通過結(jié)合降鈣素受體，抑制破骨細(xì)胞生物活性，減少骨量丟失并增加骨量。國內(nèi)外已有很多研究顯示，其用于糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者，可增加鈣鹽沉積，減少骨量丟失，增加BMD，減少骨折發(fā)生率，且有效緩解臨床癥狀，安全性良好［15］。由于CT有強(qiáng)大的止痛作用，特別適用于伴有糖尿病性神經(jīng)痛或骨骼肌肉痛的糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者［16］。同時，其作為胰淀素受體激動劑，通過延緩胃排空和淀粉吸收，保留胰島β細(xì)胞功能來改善糖代謝［17］。為此設(shè)計多項實驗得出以下結(jié)論［18］:(1)鮭魚降鈣素(salmon calcitonin，sCT)可減弱糖尿病高血糖癥的發(fā)展;(2)sCT主要降低餐后血糖;(3)可降低體重，保護(hù)β細(xì)胞功能及增加胰島素敏感性。這可能也與調(diào)節(jié)體內(nèi)的瘦素、OC、IGF-1有關(guān)，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全闡明。因此，其被認(rèn)為是一種治療絕經(jīng)后肥胖及2型糖尿病患者的有前景藥物，但考慮到藥物使用劑量、給藥途徑、用藥時間等均會影響其療效，故需更多的實驗設(shè)計來制定合理的用藥方案。

2.3 雷洛昔芬

雷洛昔芬為第二代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其在骨骼與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮類雌激素作用，并可通過減少有害的膠原蛋白交叉連接及減少對WNT/鏈狀信號抑制來降低骨轉(zhuǎn)換，降低椎體骨折風(fēng)險。隨著人們預(yù)期壽命的延長，女性將度過很長一段時間的雌激素缺乏期，雌激素缺乏會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、糖尿病等疾病發(fā)生，因此，雷洛昔芬用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、糖尿病共病患者受到了學(xué)者的關(guān)注［19］。

一項對不考慮BMD的2型糖尿病絕經(jīng)后婦女進(jìn)行為期6個月的隨機(jī)對照試驗研究，比較安慰劑、骨化三醇和雷洛昔芬的療效，結(jié)果顯示與非糖尿病患者相似，雷洛昔芬可降低糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的骨轉(zhuǎn)換，提高骨質(zhì)量，且對葡萄糖代謝無不良反應(yīng)［20］;日本一項回顧性觀察研究中使用雷洛昔芬后，糖尿病對骨折的影響減小，能節(jié)省醫(yī)療資源，基于其基本原理，被認(rèn)為與減少糖基化產(chǎn)物累計、增加脂聯(lián)鏈形成和改善蛋白間距有關(guān)［21］。另外，雷洛昔芬多種研究結(jié)局評價(multiple outcomes of raloxifene evaluation，MORE)為隨機(jī)雙盲多中心對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女骨折風(fēng)險的研究，其中一個亞組分析發(fā)現(xiàn)，患糖尿病婦女雷洛昔芬治療36個月后比非糖尿病婦女療效更好(P=0.04)［22］;雷洛昔芬作用于心臟(the raloxifene use for the heart，RUTH) 實驗與MORE實驗結(jié)果一致，證實了其對椎體骨折的療效，在亞組分析中，評估了雷洛昔芬抗骨折療效在糖尿病和非糖尿病患者中一致性，且兩組的非椎體骨折風(fēng)險均未降低［23］。

除此之外，基礎(chǔ)及臨床試驗研究顯示雷洛昔芬可能會抑制小鼠或絕經(jīng)后婦女體重增加及導(dǎo)致脂肪重新分布，從而減少肥胖、降低胰島素抵抗及降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險［24］。而且雷洛昔芬可根據(jù)治療持續(xù)時間對糖代謝產(chǎn)生不同效應(yīng)，在絕經(jīng)后有和無2型糖尿病患者中，短期(6個月)雷洛昔芬治療不改變空腹血糖、胰島素水平及胰島素敏感性，相對于短期治療，長期治療(12個月)亦不改變空腹血糖，但會增加胰島素敏感性，表明雷洛昔芬對糖代謝不產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至可能為有利影響［25］。

2.4 狄諾塞麥

狄諾塞麥(Denosumab)是目前用于治療骨質(zhì)疏松癥的第一種單克隆抗體藥物，它能與細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體［(receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand，RANKL］結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性、增加BMD，降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險。有研究認(rèn)為RANKL除調(diào)節(jié)骨代謝外，亦與糖調(diào)節(jié)有關(guān)。意大利一項15年研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的RANKL較非糖尿病患者高，提示RANKL可作為糖尿病的預(yù)測因子［26］;另外，體內(nèi)和體外研究發(fā)現(xiàn)RANKL抑制劑在胰島細(xì)胞復(fù)制中扮演重要角色［27］，如狄諾塞麥用于2型糖尿病小鼠，RANKL信號的抑制可顯著改善小鼠肝臟胰島素敏感性及糖耐量受損程度;而臨床上一些針對狄諾塞麥影響糖代謝的研究大多是針對正常糖代謝人群。Freedom事后分析是唯一一個研究狄諾塞麥對糖尿病或糖尿病前期患者糖代謝影響的研究［28］，結(jié)果顯示狄諾塞麥治療可降低未口服降糖藥物的糖尿病前期患者的空腹血糖，但總體來說，對糖尿病和非糖尿病患空腹血糖影響差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。由于此藥物上市時間不長，國內(nèi)外研究較少，加上研究存在的局限性，其作用于糖尿病患者的療效尚需更大樣本的臨床研究證實。

2.5 甲狀旁腺素類似物

甲狀旁腺素類似物(parathyroidhormone analogue，PTHa)是當(dāng)前促骨形成的代表藥物，國內(nèi)已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1～34活性片段，間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加BMD，改善骨質(zhì)量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險。以往病理生理學(xué)證據(jù)表明，糖尿病患者骨形成速率較低，且有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者PTH及OC水平低于糖代謝正常人群，PTH越低椎體骨折風(fēng)險越高［29］，因此，使用促骨形成藥物治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥引起人們的興趣。但目前關(guān)于PTHa治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥的研究大都是動物實驗，僅一項國外臨床研究。

動物實驗?zāi)Ｐ椭?，STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠使用間歇性低劑量PTHa治療可增加大鼠骨小梁及BMD，減少了1型糖尿病所致骨質(zhì)流失，使BMD恢復(fù)到正常水平［30］;在STZ誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠模型中，特立帕肽治療可增加脊柱小梁與總BV/TV，但其不能完全逆轉(zhuǎn)糖尿病負(fù)作用［31］。由此可見，特立帕肽治療對糖尿病小鼠產(chǎn)生有利作用，這可能與人胰島細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)PTH受體，即PTH可作用于胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌有關(guān)。但也有研究結(jié)果與此相反，認(rèn)為間歇性PTHa治療不改變糖尿病小鼠血清非羧化OC水平、糖耐量及胰島水平，不影響糖代謝。同時，PTHa亦不能刺激糖尿病大鼠骨代謝，可能與糖尿病大鼠對骨骼的不利作用或已知的生理條件有關(guān)，即使在血糖控制較好的情況下，小劑量PTHa亦不能對糖尿病大鼠骨骼起作用［32］。

近期國外的一項非盲、多中心、前瞻性臨床研究［33］比較了有或沒有2型糖尿病患者使用特立帕肽后的非椎體骨折率、BMD、骨痛等。結(jié)果表明，兩組之間脊柱和全髖BMD無差異，2型糖尿病股骨頸BMD較無糖尿病者增加更多，兩者非椎體骨折、骨痛之間無差異。由于目前關(guān)于此方面大樣本臨床研究較少，因此，尚需進(jìn)一步開展相關(guān)研究闡明特立帕肽在糖尿病患者中的作用。

3 小結(jié)

糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的防治不能單獨依靠降低血糖，還應(yīng)結(jié)合抗骨質(zhì)疏松癥藥物和運動等多方面干預(yù)，才能最大程度地提高BMD，預(yù)防骨折。就目前研究來看，常見的抗骨質(zhì)疏松癥藥物包括雙膦酸鹽、降鈣素、雷洛昔芬、狄諾塞麥、甲狀旁腺素類似物，雖均可用于合并糖尿病患者，且無明顯不良反應(yīng)，但尚缺乏明確指南規(guī)定。此外，大多數(shù)研究均是針對絕經(jīng)后2型糖尿病婦女的觀察性研究與事后分析，缺乏高質(zhì)量的臨床前瞻性研究與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，需更多大樣本研究來探討抗骨質(zhì)疏松癥藥物對糖尿病患者的抗骨質(zhì)疏松療效及糖代謝影響，并通過探討其中相關(guān)分子機(jī)制來指導(dǎo)治療。