崔麗莉

(曲靖市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南 曲靖 655000)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，也是癡呆最常見的病因，其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性智力衰退，65歲以上患病率約5%，85歲以上患病率高于20%，是老年人死亡的主要原因之一。記憶力減退是AD最常見的早期癥狀，難以與正常腦老化區(qū)分，因此早期診斷困難。AD的病理特征主要是老年斑(senile plaques, SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)和廣泛神經(jīng)元缺失。研究[1]發(fā)現(xiàn)AD的病理變化在臨床癥狀出現(xiàn)前的15年已開始，確診時神經(jīng)系統(tǒng)通常已不可逆地受損。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)是正常腦老化和AD之間的過渡階段，為AD前驅(qū)期。流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示MCI發(fā)病率為20.8%，每年約10%～15%的MCI患者發(fā)展為AD，而正常老年人只有1%～2%發(fā)展為AD[3]。影像學(xué)早期診斷MCI及其亞臨床階段有重要價值。PET是一種功能顯像，不同的顯像劑可顯示AD的不同生化改變，直接反映病變部位及代謝，尤其適用于診斷發(fā)生形態(tài)學(xué)改變之前的亞臨床期或早期AD。目前淀粉樣蛋白顯像是早期診斷AD的最佳選擇，葡萄糖顯像對病情評估有較高價值。本文就葡萄糖顯像、β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein， Aβ)顯像和tau蛋白顯像在AD早期診斷中的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PET在AD診斷中的價值

目前臨床診斷AD主要采用2014年推出的IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中確診條件之一為Aβ PET特征性顯像。新標(biāo)準(zhǔn)更強(qiáng)調(diào)發(fā)現(xiàn)無癥狀高危人群和極早期患者，有助于疾病篩查和早期防治。雖然目前尚無精確定義可以描述最早期AD，但I(xiàn)WG-2標(biāo)準(zhǔn)將PET顯像納入確診條件，表明PET顯像對AD具有較好的預(yù)測性。

2 AD的PET顯像

目前針對AD不同病理特點的PET顯像劑包括葡萄糖代謝類、Aβ結(jié)合類、tau蛋白結(jié)合類、神經(jīng)遞質(zhì)及受體類、小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥類等，最常用的顯像劑是以18F-FDG為代表的葡萄糖代謝顯像劑和以11C-PIB為代表的Aβ顯像劑，其對AD的診斷價值均已得到廣泛認(rèn)可。

2.1 葡萄糖代謝顯像 葡萄糖是腦組織最主要的能量來源，葡萄糖代謝率可反映神經(jīng)突觸活性。AD基本病理改變之一是廣泛神經(jīng)元減少。18F-FDG是應(yīng)用最廣的PET顯像劑。Bloudek等[5]的研究表明18F-FDG顯像鑒別AD與健康者的靈敏度為90%，特異度為89%。

AD患者18F-FDG PET/CT的典型征象是雙側(cè)顳、頂、額葉葡萄糖代謝減低，表現(xiàn)為雙側(cè)顳頂部、下頂葉、顳葉內(nèi)側(cè)、顳葉后外側(cè)部、海馬、后扣帶回、楔前葉皮質(zhì)代謝減低，在顳頂葉的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)降低最明顯，早期可雙側(cè)不對稱，隨著病情進(jìn)展，累及范圍逐步擴(kuò)大，首先影響頂葉上部，然后向前、向后擴(kuò)展，累及頂葉前部、顳葉上部及額葉前區(qū)，然后向其他皮層或皮層下結(jié)構(gòu)延伸擴(kuò)展，代謝減低逐步加重，最后累及額葉皮質(zhì)、原始皮質(zhì)，并呈雙側(cè)對稱性，而皮質(zhì)下基底核區(qū)、紋狀體、丘腦和小腦等結(jié)構(gòu)代謝不受影響[6]。正常腦老化雖然也會出現(xiàn)葡萄糖代謝降低，但出現(xiàn)在額葉至外側(cè)裂區(qū)域、前扣帶回，并不累及顳頂葉、后扣帶回及海馬。

18F-FDG顯像可在MCI前發(fā)現(xiàn)顳頂葉葡萄糖代謝減低。在AD累及的腦區(qū)中，后扣帶回較早出現(xiàn)明顯代謝減低，是目前診斷AD的最敏感區(qū)域。海馬是FDG顯像中唯一能夠區(qū)分正常與MCI的區(qū)域，但無法鑒別MCI與AD。研究[7]表明，輕度AD患者單側(cè)顳葉、頂葉或顳頂葉葡萄糖代謝減低，左側(cè)多于右側(cè)，且顳葉受累的比例略高于頂葉，但不累及額葉。隨著病情進(jìn)展，中晚期額葉皮質(zhì)受累，患者多有典型影像學(xué)表現(xiàn)，即雙側(cè)額、頂、顳葉代謝均對稱性明顯降低，代謝降低程度、范圍與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]，提示海馬是否受累可鑒別正常和異常(MCI或AD)，而額葉是否受累可鑒別AD早期和中晚期。

研究[9]發(fā)現(xiàn)血管性癡呆患者18F-FDG PET/CT表現(xiàn)為中央白質(zhì)和灰質(zhì)代謝彌漫性降低，去除病變組織后，其余腦組織仍表現(xiàn)為代謝降低，而在矯正腦萎縮圖像的條件下，AD與正常對照無明顯差異。額顳葉癡呆18F-FDG PET/CT表現(xiàn)[10]為額葉、前扣帶回代謝率下降，雙側(cè)多不對稱，較少累及頂葉及邊緣系統(tǒng)，后扣帶回及楔前葉代謝減低是鑒別額顳葉癡呆與AD的主要部位。18F-FDG PET/CT示路易體癡呆表現(xiàn)為與AD相似的顳頂葉代謝下降，但同時可累及枕葉和小腦，不累及海馬；而AD通常不累及這些部位但累及海馬。18F-FDG顯像可鑒別AD與其他癡呆：如后部皮質(zhì)萎縮癥患者雙側(cè)頂葉、枕葉皮質(zhì)代謝降低，可伴前顳葉、部分額葉皮質(zhì)和基底核區(qū)不同程度代謝降低，且雙側(cè)不對稱。

總之，若18F-FDG PET/CT顯像中發(fā)現(xiàn)額葉代謝減低，可診斷為早期AD；根據(jù)顯像特征還可篩查AD高危人群、預(yù)測發(fā)展為AD的風(fēng)險、早期診斷AD及進(jìn)行鑒別診斷。

2.2 Aβ顯像 Aβ細(xì)胞外異常沉積是形成SP的主要原因，Aβ顯像可顯示SP。在AD早期、MCI甚至更早期，Aβ即出現(xiàn)明顯沉積，并在病情較早階段已達(dá)到飽和狀態(tài)，其沉積量并不隨病情進(jìn)展而增加[11]，但FDG反映的腦代謝卻隨病情加重而持續(xù)降低，提示FDG代謝減低與Aβ沉積增加并非平行關(guān)系，葡萄糖代謝率改變發(fā)生于病理變化之后，因此理論上Aβ顯像可比葡萄糖代謝更早預(yù)測AD[12]。

目前有3種Aβ顯像劑被美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration， FDA)批準(zhǔn)使用，分別為11C-匹茲堡化合物(11C-Pittsburgh compound B，11C-PIB)、18F-AV45(18F-florbetapir)和18F-AV-1(18F-florbetaben)。

2.2.111C-PIB顯像11C-PIB屬于硫磺素類衍生物，可快速通過血腦屏障進(jìn)入腦血流，與Aβ特異性結(jié)合，反映腦內(nèi)Aβ沉積的部位和數(shù)量[13]。11C-PIB是目前臨床應(yīng)用最多且列為首選的Aβ顯像劑[14]。正常人腦皮質(zhì)內(nèi)無或僅有微量Aβ沉積，進(jìn)入腦血流后，11C-PIB能快速從健康腦組織內(nèi)將其洗脫。AD患者腦中有不同程度Aβ沉積，11C-PIB可與之結(jié)合，腦攝取11C-PIB較高且洗脫緩慢，尤其在病理改變嚴(yán)重的顳、額和頂葉。

Klunk等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者Aβ沉積較多區(qū)域(如額葉)的放射性顯著升高，在顳、頂、枕葉皮質(zhì)及紋狀體區(qū)域放射性也較高，而在白質(zhì)、腦橋和小腦與正常對照無顯著差異；提示PIB顯像顯示的Aβ沉積部位與病理結(jié)果一致：Aβ主要分布于額、頂、顳葉[16]，以額葉為主，小腦病理改變較少，白質(zhì)未見病理改變。僅靠視覺分析即可區(qū)分AD患者與正常對照的11C-PIB圖像。

雖然并非所有MCI患者PIB顯像均呈陽性，但每年有25%11C-PIB陽性者發(fā)展為AD，而11C-PIB陰性者均未進(jìn)展為AD，提示11C-PIB預(yù)測AD的準(zhǔn)確率可能高達(dá)100%，其可作為診斷MCI的首選[17]。

總之，AD患者11C-PIB顯像異常在MCI甚至更早期即可檢出。11C-PIB顯像對MCI發(fā)展為AD具有良好的預(yù)測性，但11C-PIB顯像所顯示的Aβ在病情較早階段就達(dá)到飽和狀態(tài)[11]，使得PIB顯像與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性較差，無法以之監(jiān)測病情進(jìn)展。

2.2.218F-AV45顯像18F-AV-45是一類小分子二苯乙烯類衍生物，與Aβ有很高親和力，在Aβ的結(jié)合位點與11C-PIB重疊，但不與Tau或突觸核蛋白等結(jié)合，表明18F-AV45特異性高。研究[18]發(fā)現(xiàn)18F-AV45顯像診斷AD的靈敏度為96%，特異度達(dá)100%。

2.2.318F-AV-1顯像18F-AV-1也是一類小分子二苯乙烯類衍生物，可特異性地結(jié)合Aβ，而不標(biāo)記tau、突觸核蛋白等，具有較好的特異性。2014年被FDA批準(zhǔn)上市。研究[19]表明AD患者大腦皮質(zhì)的18F-AV-1攝取率明顯高于正常對照，靈敏度為80%，特異度為91%。

2.2.4 其他18F-BAY94-9172、18F-AV-45、11C-SB-13、11C-BF-227等是處于臨床研究階段的新型Aβ顯像劑，另外處于動物實驗階段或體外試驗階段的Aβ顯像劑尚有3H-AZD2184、18F-AV-138、11C-DPOD及4'-schiff-O[11CH3]等，還需進(jìn)一步深入研究。

2.3 tau蛋白顯像 tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，過磷酸化tau蛋白是造成NFTs的主要原因，且AD患者病情嚴(yán)重程度與tau蛋白具有明顯相關(guān)性[20]，因此，tau蛋白顯像劑的研究逐漸受到關(guān)注。目前tau蛋白顯像還處于研發(fā)階段。

2.3.118F-FDDNP顯像18F-FDDNP是一種丙二腈的疏水放射性氟化衍生物，具有高度脂溶性，可透過血腦屏障，是第一個針對tau蛋白的顯像劑。但Shoghi-Jadid等[21]的研究顯示，18F-FDDNP并非只與tau蛋白結(jié)合，還可同時結(jié)合Aβ，因此特異性有限。Small等[22]對AD、MCI患者及正常對照進(jìn)行18F-FDDNP顯像，結(jié)果顯示18F-FDDNP在腦部的結(jié)合力AD高于MCI，MCI高于正常對照，晚期AD患者前額葉、頂葉、后扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉及外側(cè)顳葉皮質(zhì)的18F-FDDNP攝取顯著升高，提示18F-FDDNP顯像可顯示Aβ和tau蛋白，與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，有助于早期診斷AD及監(jiān)測療效，但其特異度較差，準(zhǔn)確率較低。

2.3.2 其他18F-T807、18F-T808、11C-PBB3、THK等均為目前正在研究的tau蛋白顯像劑。18F-T807[23]和18F-T808[24]是由Siemens公司開發(fā)的tau蛋白的分子探針。Maruyama等[25]研制的11C-PBB3是tau蛋白相對特異性顯像劑。THK系列分子探針包括18F-THK523[26]、18F-THK5105[27]及18F-THK5117[28]等。以上顯像劑與18F-FDDNP比較特異性更高，且對其他tau蛋白病變?nèi)邕M(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底核變性也具有較好的鑒別診斷價值。

3 小結(jié)與展望

PET顯像無創(chuàng)、敏感、鑒別診斷能力強(qiáng)，在AD診斷中有重要作用，但檢查價格高，國內(nèi)仍不可能作為常規(guī)檢查項目，且對于中晚期AD患者使用價值較小，應(yīng)有針對性地使用。PET檢查適用于亞臨床期、MCI階段及早期AD患者，其中Aβ顯像是亞臨床期和MCI階段的最佳選擇，且預(yù)測價值高，推薦早期診斷使用；葡萄糖代謝顯像對于早期AD也有應(yīng)用價值，但對病情監(jiān)測價值更高。Aβ和tau蛋白顯像劑與FDG顯像結(jié)合具有互補(bǔ)作用，可提高診斷率。