魏清順，周祖邦，李淑蘭，楊曉萍

(1.甘肅省人民醫(yī)院超聲科，甘肅 蘭州 730000；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四○醫(yī)院影像診斷中心，甘肅 蘭州 730050)

乳腺癌發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤首位。影像學(xué)檢查對早期診斷乳腺癌、監(jiān)控化療效果等至關(guān)重要。MRI軟組織分辨率高，在乳腺癌中應(yīng)用廣泛。DWI是重要MR序列，包括單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型，其中體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion， IVIM)成像為雙指數(shù)模型，多b值DWI可用于評價水分子擴(kuò)散及微循環(huán)灌注。本文對IVIM應(yīng)用于乳腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IVIM概述

傳統(tǒng)單指數(shù)DWI認(rèn)為組織內(nèi)水分子運(yùn)動單一，信號呈線性衰減，僅需高低2個b值就可獲得反映水分子擴(kuò)散受限程度的ADC值。但近來研究[1]發(fā)現(xiàn)，隨著b值數(shù)目及數(shù)值增加，組織的信號衰減呈非線性，更為復(fù)雜的IVIM雙指數(shù)模型可能提供更多、更直觀的信息。IVIM雙指數(shù)模型的理論基礎(chǔ)為通過多b值信號衰減進(jìn)行雙指數(shù)擬合，理論上b值越多，相關(guān)參數(shù)計算的準(zhǔn)確率越高，但應(yīng)根據(jù)受檢組織選擇最佳b值方案，原因在于活體狀態(tài)下生物組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水分子的存在及運(yùn)動狀態(tài)等諸多因素均可影響組織信號衰減[2-3]。IVIM模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中Sb和S0分別為b值為0以外任意值和b=0時體素內(nèi)的平均信號，D為真實擴(kuò)散系數(shù)，D*為灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)，f為灌注分?jǐn)?shù)[4]。

2 IVIM鑒別診斷乳腺良惡性病變

閔朋等[5]采用Meta分析方法評價DWI模型對乳腺良惡性病變的鑒別診斷價值，結(jié)果顯示其敏感度及特異度分別為92.0%和79.5%。自IVIM模型提出以來，Sigmund等[6]首次驗證了IVIM模型診斷乳腺病變的可行性。Chen等[7]研究發(fā)現(xiàn)ADC值與D值對乳腺惡性病灶的檢出率基本一致，且明顯高于D*值及f值。研究[8]發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病變的D值小于ADC值，可能與雙指數(shù)模型剔除了微循環(huán)灌注對水分子真實擴(kuò)散的影響有關(guān)。曹義等[9]發(fā)現(xiàn)惡性病變的D值相較于乳腺良性病變更低而f值更高，Ma等[10]亦得出相似結(jié)果，原因可能為惡性病變中存在更多與腫瘤浸潤相關(guān)的新生血管[11-12]，新生腫瘤血管基底膜厚度及血管周細(xì)胞覆蓋率均低于正常毛細(xì)血管[13]。但亦有研究得到與上述研究[9-10]不完全相同或相悖的結(jié)果。周杰等[14]認(rèn)為乳腺惡性病變的D值明顯低于良性病變，而二者間D*值和f值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而Jiang等[13]發(fā)現(xiàn)乳腺良惡性病變的D*值雖然存在差異，但差異性較小，D*值鑒別診斷乳腺良惡性病變的價值有限。Wang等[15]報道乳腺惡性病變的D*值顯著低于良性病變，與Ma等[10]結(jié)論相反。車樹楠等[16]發(fā)現(xiàn)乳腺良惡性病變的D值及f值存在差異，而二者間D*值無明顯差異。Mao等[17]認(rèn)為乳腺惡性病變的D值明顯低于良性病變，D*值及f值均高于良性病變；但Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)，相較于乳腺良性病變，惡性病變的D值、D*值均較低，而f值較高。有研究[10,19]認(rèn)為D*值和f值測量的可重復(fù)性相對較差，變異性較大，二者的診斷效能均較低。綜上所述，IVIM參數(shù)中的D值對乳腺良惡性病變具有較好的鑒別診斷效能，而對于D*值及f值的診斷效能尚無一致結(jié)論。

3 IVIM參數(shù)與乳腺癌分子分型及預(yù)后因子的關(guān)系

乳腺癌組織具有異質(zhì)性，根據(jù)基因表型及激素受體表達(dá)不同可將其分為5個亞型，分別為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2， Her-2)過表達(dá)型、基底細(xì)胞型和正常樣乳腺型。對不同亞型乳腺癌的臨床干預(yù)手段不同，而其預(yù)后亦不相同。Kawashima等[20]發(fā)現(xiàn)Luminal A型乳腺癌的D值明顯高于Luminal B型，而二者間D*值及f值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但Kim等[21]認(rèn)為Luminal A型與Luminal B型乳腺癌的D*值無顯著差異，二者間f值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即Luminal A型的f值低于Luminal B型。

激素受體表達(dá)情況與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)[22]。Cho等[23]應(yīng)用直方圖分析乳腺惡性病變IVIM參數(shù)與激素受體表達(dá)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)雌激素受體(estrogen receptor， ER)表達(dá)與D*值及f值的相關(guān)性最強(qiáng)，ER陽性乳腺癌的D*值和f值的峰度和偏度均顯著降低，且孕激素受體(progestrone receptor， PR)表達(dá)與平均f值呈正相關(guān)。Kim等[21]發(fā)現(xiàn)ER或PR陽性乳腺癌的D*值均較陰性者低，Her-2表達(dá)與IVIM各參數(shù)均無明顯相關(guān)性。Zhao等[18]認(rèn)為ER和PR陰性乳腺癌的D值低于陽性者，相較于其他亞型乳腺癌，三陰性乳腺癌的D值較低，D*值和f值較高，而Luminal B型的f值較低。但亦有研究[24]認(rèn)為ER、PR與IVIM各參數(shù)間均不相關(guān)。

Ki-67反映細(xì)胞增殖情況，傳統(tǒng)單指數(shù)模型ADC值表示細(xì)胞間隙水分子擴(kuò)散受限程度，Ki-67與ADC值理論上存在相關(guān)性，而在實際研究中得出的結(jié)論并不一致[25-26]。Kim等[21]研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病變Ki-67表達(dá)與ADC值無關(guān)，但與D值相關(guān)，認(rèn)為D值較ADC值可提供更為準(zhǔn)確的細(xì)胞增殖信息。惡性腫瘤體積及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也可作為評估患者預(yù)后的重要依據(jù)。研究[21]發(fā)現(xiàn)，病灶體積大的乳腺癌，其灌注相關(guān)參數(shù)D*值和f值均高于體積小者，惡性病變的臨床分級越高，其D*值越高，f值與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。目前關(guān)于IVIM參數(shù)與乳腺癌預(yù)后因素的相關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步探討。

4 IVIM監(jiān)測乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NAC)效果

NAC是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，可降低腫瘤臨床分級，增加保乳手術(shù)機(jī)會。研究[27]發(fā)現(xiàn)約13%的乳腺癌患者接受NAC后能夠達(dá)到病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)。但也有Meta分析[28]結(jié)果顯示，NAC對于乳腺癌患者生存率或總體疾病進(jìn)展無顯著影響，可能與乳腺癌組織異質(zhì)性有關(guān)。在NAC前或治療的某一階段評估其效果可幫助臨床醫(yī)師及時調(diào)整治療方案，減少NAC不良反應(yīng)并提高治療效果。MRI是評估乳腺癌NAC效果的主要影像學(xué)手段之一。Park等[29]認(rèn)為NAC前后ADC值的變化可以作為評價NAC是否有效的依據(jù)，且乳腺癌患者接受NAC后能否達(dá)到pCR與其治療前ADC值相關(guān)；Richard等[30]亦認(rèn)為ADC值是預(yù)測NAC效果的重要指標(biāo)。另一方面，也有研究者[31]認(rèn)為乳腺癌經(jīng)NAC干預(yù)后能否達(dá)到pCR與NAC前的ADC值無關(guān)。

有學(xué)者[32]對乳腺癌患者進(jìn)行2個周期NAC后，發(fā)現(xiàn)療效與D值相關(guān)而與D*值及f值無關(guān)，原因可能為D*值不穩(wěn)定[33]、腫瘤異質(zhì)性及圖像噪聲影響等[34]。據(jù)研究[33]報道，乳腺癌經(jīng)過2個周期NAC后達(dá)pCR病灶的D值明顯高于未達(dá)pCR病灶，f值低于未達(dá)pCR病灶，且達(dá)pCR病灶的D值變化值明顯高于未達(dá)pCR者，而二者D*值的變化值差異無統(tǒng)計學(xué)意義；當(dāng)D值變化值的界值為-0.163×10-3mm2/s時，其評估乳腺癌NAC后是否達(dá)pCR的AUC達(dá)0.924，敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100%、73.7%、64.3%和100%。Che等[33]發(fā)現(xiàn)NAC后達(dá)pCR患者其化療前病灶f值明顯高于未達(dá)pCR者，認(rèn)為NAC可降低病灶f值；而Kim等[32]認(rèn)為NAC前后f值無明顯變化。目前關(guān)于評估IVIM乳腺癌患者NAC效果的臨床研究較少，但筆者認(rèn)為其臨床應(yīng)用潛力較大。

5 不足與展望

IVIM雙指數(shù)模型在乳腺癌中應(yīng)用前景廣闊，但仍存在以下問題亟待解決：①對于乳腺病變，不同掃描系統(tǒng)的多b值方案尚未“標(biāo)準(zhǔn)化”；②IVIM相關(guān)參數(shù)的算法尚未統(tǒng)一；③與灌注相關(guān)參數(shù)的穩(wěn)定性較差。在后續(xù)研究中，應(yīng)對上述方面加以規(guī)范，為今后的臨床及科研帶來更大效益。