李朝英

（北京蛋白質(zhì)組研究中心，北京 102206）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是高度惡性腫瘤。在過去的研究中，人們發(fā)現(xiàn)了肝癌的主要誘因：乙型肝炎病毒及丙肝病毒感染、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪肝等。盡管不同誘因相關(guān)的肝癌呈地域分布，但大多數(shù)肝癌的發(fā)病都具有共同的特點(diǎn)：由慢性炎癥、肝纖維化、肝損傷等基礎(chǔ)上發(fā)展而來。隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究不斷深入，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，HCC可能是肝細(xì)胞在炎性微環(huán)境因素的持續(xù)作用下發(fā)生癌變的結(jié)果。

1 肝癌腫瘤微環(huán)境的主要組成及其作用

肝細(xì)胞癌微環(huán)境的組成包括細(xì)胞和非細(xì)胞兩個(gè)部分。

細(xì)胞部分包括：肝星形細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞（調(diào)節(jié)T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）和內(nèi)皮細(xì)胞等。其中肝星型細(xì)胞通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和來源于骨髓的抑制性細(xì)胞為肝癌細(xì)胞提供免疫抑制環(huán)境；癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞可以通過分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；作為肝臟特異的巨噬細(xì)胞，kupffer細(xì)胞分泌大量的骨橋蛋白，在各種炎性反應(yīng)、腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)中發(fā)揮重要作用[1]。

非細(xì)胞部分包括：細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、蛋白水解酶（基質(zhì)金屬蛋白酶或MMP）、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及環(huán)境因素等。ECM是肝臟維持其正常構(gòu)造的必須結(jié)構(gòu)。大部分肝癌患者都伴有肝硬化，表面ECM異常增加對(duì)肝癌進(jìn)程具有促進(jìn)作用；而肝癌細(xì)胞內(nèi)和肝癌微環(huán)境中細(xì)胞因子和環(huán)境因素則能夠決定肝癌的譜系形成：程序性壞死相關(guān)的肝細(xì)胞因子微環(huán)境決定肝癌膽管癌的發(fā)生，而凋亡相關(guān)的微環(huán)境決定了肝細(xì)胞癌的發(fā)生[2]。

2 新的腫瘤微環(huán)境因素在肝癌發(fā)生中的作用

許多新的微環(huán)境因素已經(jīng)顯示在HCC進(jìn)展中具有同樣顯著但以前未被認(rèn)識(shí)到的作用，包括飲食、胃腸道（GIT）菌群和循環(huán)微泡等，這些因素在HCC發(fā)病機(jī)制中也越來越重要。除了已經(jīng)確立的黃曲霉毒素B1在HCC的促進(jìn)作用外，其他食物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)也可能影響肝癌的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證明，飲食或遺傳性肥胖是小鼠中有效的肝腫瘤啟動(dòng)子，肥胖促使白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生增加，并導(dǎo)致肝臟炎癥和致癌轉(zhuǎn)錄因子STAT3的激活[3]。高脂飲食也可能與胃腸道菌群的改變有關(guān)，改變的胃腸道菌群可能增加胃腸道黏膜的通透性使一些炎癥產(chǎn)物比如細(xì)菌脂多糖、脫氧膽酸進(jìn)入門靜脈循環(huán)，進(jìn)而改變肝臟的炎癥狀態(tài)驅(qū)動(dòng)HCC的進(jìn)展；而消化道菌群中的螺旋桿菌能夠通過慢些炎癥促進(jìn)化學(xué)和病毒致癌的小鼠中HCC的發(fā)病和病情進(jìn)展[4-5]。微囊泡作為細(xì)胞信號(hào)的載體也參與了肝癌的發(fā)生，如外泌體可以通過上調(diào)四跨膜蛋白超家族分子（tetraspanins，一類已知促進(jìn)血管生成的磷脂膜分子）來促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。

3 針對(duì)肝癌微環(huán)境的治療進(jìn)展

由于腫瘤微環(huán)境在HCC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，通過明確微環(huán)境在HCC中的作用，就能夠以多種方式靶向HCC，從而協(xié)同降低肝癌的進(jìn)展和擴(kuò)散。目前針對(duì)肝癌微環(huán)境中血管生成和炎癥通路的靶向藥物，除了已被批準(zhǔn)用于臨床治療的索拉非尼、瑞戈非尼（regorafenib）和樂伐替尼外，多種其他靶向藥物也都處于不同的臨床實(shí)驗(yàn)階段[7]。對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)是由腫瘤的抗原性和癌組織的微環(huán)境之間的平衡決定的，HCC微環(huán)境中的免疫抑制作用可能導(dǎo)致對(duì)免疫治療的抵抗，而腫瘤微環(huán)境的改變可能會(huì)恢復(fù)正常的抗癌能力。針對(duì)肝癌的免疫治療方面也取得了顯著進(jìn)展，Nivolumab、Keytrude、Atezolizumab等免疫檢查點(diǎn)藥物先后被FDA批準(zhǔn)用于治療肝癌。

腫瘤微環(huán)境在HCC的發(fā)生、進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等各種進(jìn)程中都起到了重要作用。目前普遍認(rèn)為，細(xì)胞外基質(zhì)也是腫瘤的一部分，而不是僅僅是被動(dòng)的支持腫瘤的物理結(jié)構(gòu)?；谏鲜隼斫?，正在積極開發(fā)針對(duì)基質(zhì)組分及其與HCC細(xì)胞的相互作用的治療策略。通過抑制生長(zhǎng)因子受體阻斷腫瘤與微環(huán)境中基質(zhì)的相互作用已成為治療晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。更好地理解微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用對(duì)于鑒定HCC特性和開發(fā)新的有效的治療方法至關(guān)重要，并有助于改善HCC的診斷、治療和預(yù)后，提高晚期HCC患者的生存率。